Глава 2

Как мы отмечали ранее, главным итогом описанных выше патологических пролиферативных сигнальных каскадов является усиление клеточной пролиферации, т.е. увеличение количества клеток в той или иной ткани. А это, в свою очередь, есть результат митотического деления – удвоения числа клеток в ходе клеточного цикла. Именно дисрегуляция нормальной прогрессии клеточного цикла является фундаметальным биологическим феноменом, лежащим в основе образования и развития любой опухоли.
 
У эукариотических клеток интервал между митозами (клеточный или митотический цикл) составляет примерно 10-24 час. За это время клетка проходит четыре фазы жизненного цикла: G1-фазу начального роста, S-фазу удвоения молекул ДНК, G2-фазу роста и М-фазу клеточного деления (рис. 34).
В G1-фазе, продолжительность которой может сильно варьировать, происходит синтез мРНК, белков и других клеточных компонентов. Фаза G1 – это тот промежуток времени, когда в клетке запускаются основные сигнальные каскады, побуждающие ее к делению. У некоторых клеток в жизненном цикле G1-фаза может отсутствовать. Достигнув фазы G1, клетка может уйти в фазу G0 - состояние покоя, когда все механизмы клеточного роста и белкового синтеза временно приостановлены. При стимуляции митогенами (ростовыми факторами, онкогенными вирусами) покоящиеся клетки могут вернуться в состояние, свойственное фазе G1.
В S-фазе происходит репликация ДНК (удвоение хромосом), синтез гистонов, образование центросомы. G2-фаза является конечным этапом подготовки клетки к делению. В совокупности фазы G1, G0, S и G2 носят название интерфазы. В клеточном цикле интерфаза сменяется существенно более короткой М-фазой, под которой подразумевают протекающий в четыре этапа (профаза, метафаза, анафаза, телофаза) митоз и собственно цитокинез – заключительную фазу цикла, в ходе которой образуется клеточная перегородка между дочерними клетками.
Известно, что при диспластических и неопластических процессах, а также при развитии опухолевой химиорезистентности наблюдаются различного рода нарушения и сбои клеточного цикла. Регуляция клеточного цикла осуществляется посредством обратимого фосфорилирования/дефосфорилирования специальных регуляторных белков.
 
Циклин-зависимые киназы и циклины
К функционально важным белками клеточного цикла, в первую очередь, относятся серин/треониновые циклин-зависимые киназыDKs), или киназы клеточного цикла. CDKs активируются при нековалентном связывании с соответствующими белками-циклинами, синтезирующимися (и деградирующими) в строго определенной фазе данного процесса. Так, циклины С (cycC), D (cycD) и E (cyc Е), существенные для перехода делящейся клетки в фазу S, синтезируются в фазе G1, а циклины А (cyc А) и В (cycB), отвечающие за вхождение в митоз, – в фазе G2.
Транзиторно экспрессирующиеся CDKs стимулируют координированную экспрессию ферментов ДНК-репликации и активируют их, а также инактивируют супрессоры репликации и активируют репликаторные комплексы.
CDK4 и CDK6 в комплексе с cycD активируются в ранней и средней G1-фазе, комплекс CDK2-cycE – в поздней G1-фазе и G1-S-переходе, CDK2-cycA– в S-фазе, Сdc2(или CDK1)-cycB– в переходе G2-Mи вхождении клетки в митоз (15, 36, 38).
Во многих видах опухолей, в том числе при раке простаты, обнаруживается повышенная активность циклин-зависимой киназы Cdc2 (CDK1), которая является результатом различных генетических и эпигенетических модификаций, а также онкогенных альтераций (10, 19). Следует отметить, что при РП обнаруживаются мутации, дисрегулирующие хотя бы одну из циклин-зависимых киназ, чаще всего – это киназы CDK2, CDK4, CDK6 и СDK1.
Во многих опухолевых клетках, в том числе клетках рака простаты, достоверно регистрируется гиперэкспрессия/активация комплексов циклин-зависимых киназ с циклинами (10, 15). Однозначно доказано, что активные комплексы CDK-циклины являются эффекторами, реализующими неопластический митогенный сигнал в процессы неконтролируемой клеточной пролиферации и выживаемости. 
Хотя механизм активации киназ клеточного цикла пока до конца не изучен, эти ферменты однозначно признаются главной движущей силой клеточного цикла, а проходящие в настоящее время клинические испытания CDKs-ингибиторы являются соединениями номер один в списке синтетических ингибиторов данного процесса, направленных на подавление гипер- и неопластических процессов. Коррекция с их помощью неуправляемой прогрессии клеточного цикла, приводящая к его блокировке (остановке, “аресту”), рассматривается как эффективная стратегия контроля над ростом и пролиферацией опухолевых клеток с последующей индукцией их апоптотической гибели.
Однако в качестве средств монотерапии CDKs-ингибиторы малоэффективны и имеют ограниченную клиническую значимость. Поэтому в настоящее время активно разрабатываются схемы применения синтетических ингибиторов циклин-зависимых киназ в комбинации с общепринятыми в клинической практике цитотоксическими препаратами. Возможная проблема при подобных схемах лечения – это развивающаяся лекарственная химиорезистентность, для предотвращения которой требуется оптимизация схем лечения (строго определенные дозировки, последовательность и временные интервалы назначения препаратов).
Еще одна потенциальная молекулярная мишень, участвующая в реализации данного биологического процесса, – топоизомераза IIa – ключевой фермент S-фазы клеточного цикла (14).
 
Ингибиторы циклин-зависимых киназ
В регуляции активности комплексов CDK-циклины важнейшую роль играют эндогенные ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDKIs). Известно, что индукция митогенных сигналов, наряду с активацией CDKs, приводит к снижению уровня CDKIs. И, наоборот, антимитогенные сигналы, ингибирующие клеточную пролиферацию, стимулируют экспрессию CDKIs. А значит, фармакологическое вмешательство, направленное на активацию CDKIs, является еще одной возможностью таргетной коррекции гипер- и неопластических процессов (25).
Первую группу CDKIsсоставляют белки p21Cip1(р21), p27Kip1(р27) и p57Kip2(р57), специфически взаимодействующие с АТР-связывающими сайтами циклин-CDK-комплексов и ингибирующие их активность и прогрессию клеточного цикла в целом (9, 38). Но если p21 работает во всех фазах клеточного цикла и поэтому известен как универсальный ингибитор CDK-активности, то р27, как правило, осуществляет регуляцию клеточного цикла только в точке перехода G1-S(9, 42, 44).
Показано, что регуляция универсального ингибитора р21 осуществляется множественными путями р53-зависимым и р53-независимым способом, на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях (13, 46). А в процессе ингибирования активности всех CDKIs важную роль играет их убиквитин-опосредованная протеосомная деградация (5).
Вторую группу ингибиторов CDKsсоставляют белки семейства INK4: INK4b/p15(р15), INK4a/p16(р16), INK4c/p18(р18), INK4d/p19(р19), специфически ингибирующие активность циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6 (17, 31).
В молекулярно-генетических исследованияхживотные, у которых нормальный ген CDK4 был замещен геном CDK4 R24C (в результате чего остаток Arg24 в кодируемой им киназе замещался на остаток Cys, а сама киназа становилась нечувствительной к INK4), демонстрировали повышенную склонность к опухолеобразованию и чувствительность к канцерогенам  (41). Показано, что в опухолевых клетках CDKI/INK-гены часто мутированы или имеют очень низкий уровень экспрессии, что приводит к утрате их способности контролировать нормальный ход клеточного цикла (31, 43). Высказываются мнения о возможном прогностическом значении данного вида CDK-ингибиторов (43).  
 
Белок ретинобластомы и факторы транскрипции E2F
Белок ретинобластомы (pRb/p110) и два других кооперативно действующих (34) опухоль-супрессорных белка данного семейства (pRb/107, pRb2/p130) играют важную роль в регуляции клеточного цикла и инактивированы (вследствие мутации) в большинстве опухолей, включая рак предстательной железы (6, 32, 37). Эти ядерные белки фосфорилируются циклин-зависимыми киназами (точнее, комплексами CDK4/6-cycD1 и CDK2-cycE), после чего становятся неспособными связывать ядерные факторы транскрипции семейства E2F(6, 37). Свободный фактор E2F в ответ на митогенный сигнал индуцирует транскрипцию генов, контролирующих прогрессию клеточного цикла (6). И наоборот, гипофосфорилированный белок pRb и связанные с ним белки секвестрируют фактор E2F и, как следствие, ингибируют клеточную пролиферацию. Высокие уровни белков E2Fобнаруживаются в большинстве трансформированных клеток.
Надо отметить, что факторы транскрипции E2Fявляются нижестоящими мишенями не только белков pRb, но и хорошо известного опухоль-супрессорного белка р53 (также являющегося фактором транскрипции) (40).
Показано, что в большинстве тканевых образцов распространенного РП, а также в опухолевых простатических клетках invitro выявляется повышенная E2F-транскрипционная активность, что является результатом инактивации белков р53 и/или pRb(6).
Таким образом, направленная активация белков pRb-семейства (повышение степени их гипофосфорилирования) – это еще один способ таргетной онкохимиопрофилактики и терапии.
 
Теломераза
Известно, что хромосомы соматических клеток человека несут на концах многократно повторенные гексамеры - TTAGGG, общая длина которых может достигать 10 тысяч пар нуклеотидов. В комплексе со специфическими белками такие тандемные повторы образуют концевые участки хромосом - теломеры. Эти специализированные структуры защищают кодирующую часть ДНК от действия экзонуклеаз, предотвращают неправильную рекомбинацию хромосом и позволяют им прикрепляться к ядерной оболочке (30).
При каждом делении обычных клеток хромосомы немного укорачиваются, и, в конце концов, при достижении теломерными участками критически малой длины клетки прекращают делиться (и погибают). Считается, что именно потеря концевых участков ДНК при репликации является одной из причин старения и гибели большинства соматических клеток. Однако в стволовых и в раковых клетках теломераза обеспечивает точное копирование конечных участков хромосом. Такие клетки могут размножаться неограниченно благодаря активной теломеразе и фактически становятся “бессмертными” (21, 26).
В нормальных простатических клетках теломераза не активна. В то же время в образцах первичного РП определяется повышенная активность данного фермента, коррелирующая с повышенной агрессивностью опухолей (20, 24). Показано также, что андрогенная аблация у обезьян приводит к активации теломеразы в тканях простаты (33). Таким образом, активация теломеразы может вносить вклад в опухолевую прогрессию при антиандрогенной терапии и развитие рефрактерного РП (4), а значит, данный фермент можно рассматривать как еще одну потенциальную мишень химиопрофилактики рака простаты и, в частности, его гормон-резистентных форм.
 
Как Индигал® блокирует клеточный цикл?
В основе антипролиферативной активности препарата Индигал® лежит его свойство вызывать остановку клеточного цикла в фазе G1. Этот эффект достигается в результате того, что активные компоненты Индигала®I3C и EGCG – осуществляют множественное антимитотическое воздействие на ключевые белки-регуляторы клеточного цикла (рис. 35).
Достоверно установлено, что I3C, а также его физиологический метаболит DIMдозо-зависимым образом ингибируют рост различных типов опухолевых клеток. При этом противоопухолевый эффект данных веществ сопровождается ингибированием экспрессии/активности циклинов D1 и E и циклин-зависимых киназ CDK2, CDK4 и CDK6, а также стимуляцией активности эндогенных ингибиторов циклин-зависимых киназ - белков р15, p21 и p27, итогом чего является остановка клеточного цикла в фазе G1 (8, 12, 27).
Такая же ситуация имеет место и в опухолевых клетках простаты. В нескольких независимых экспериментах, проведенных на гормон-чувствительных (LNCaP) и гормон-резистентных (PC-3) опухолевых простатических клетках, было показано, что в присутствии I3Cили DIMнаблюдается выраженное подавление клеточной пролиферации, обусловленное остановкой клеточного цикла в фазе G0/G1 (7, 18, 45). При этом происходит модуляция экспрессии/активности белков-регуляторов клеточного цикла. Дозо-зависимо подавляется экспрессия/активность циклин-зависимой киназы CDK6 (и ее мРНК-транскрипта) (45), а также циклин-зависимых киназ CDK2 и CDK4 и их связывание с белками-циклинами (сycD1) (7, 45). В то же время под действием I3Cи DIMв опухолевых простатических клетках повышается экспрессия ингибиторов CDKs– белков р21 и р27 и их связывание с cycD1 и cycE, а также снижается степень гиперфосфорилирования (повышается степень гипофосфорилирования) белка ретинобластомырRb  (7, 18, 35) (рис. 35).
Способность I3Cи DIMблокировать клеточный цикл путем специфической модуляции активности белков, регулирующих его прогрессию, была подтверждена и в молекулярно-генетических исследованиях с использованием современного метода множественного анализа генной экспрессии (microarray-анализа). Оказалось, что I3Cи DIMвыраженно подавляют экспрессию генов, кодирующих циклин E2 (cycE2), а также еще двух генов – “промоторов” клеточного цикла – ATF5 (activatingtranscriptionfactor 5) и MIG-2 (mitogeninduciblegene 2). Одновременно с этим I3Cи DIM стимулировали экспрессию гена ингибитора CDKs– белка р57. Кроме того, I3Cи DIMна генетическом уровне подавляли экспрессию целого ряда других факторов транскрипции (TFDP1, NF-YC, CBFB), опосредующих прогрессию клеточного цикла и онкогенез (23, 35).
Есть данные, что 3,3’-дииндолилметан (DIM), являющийся основным in vivo-метаболитом I3C, подавляет активность топоизомеразы IIa – ключевого фермента S-фазы клеточного цикла (14).
Второй компонент Индигала – EGCG, так же, как и I3C, обладает способностью блокировать клеточный рост и деление эпителиальных опухолевых клеток различного происхождения. Как и I3C, EGCG понижал уровень циклинов D1 и E и циклин-зависимых киназ CDK2, CDK4, CDK6 и повышал уровень специфических ингибиторов клеточного цикла – белков p16, p18, p21, p27, что приводило к дозо- и время-зависимому снижению общего уровня при одновременном повышении степени гипофосфорилирования (понижении степени гиперфосфорилирования), а следовательно, к активации белка ретинобластомы рRb. Кроме того, показано, что так же, как и I3C, EGCGспособен избирательно ингибировать активность фермента S-фазы клеточного цикла – топоизомеразы, но только не второго (II), а первого (I) типа (2, 11, 22).
В опухолевых клетках простаты как андроген-чувствительных (LNCaP), так и андроген-нечувствительных (РС-3, DU145) линий, противоопухолевый эффект EGCG, приводивший к остановке клеточного цикла в фазе G1, сопровождался ингибированием активности циклин-CDK2/4-комплексов (1, 3, 39), а также активацией белков-ингибиторов CDKs - р16, р18, р21, р27 (3, 16), что приводило к усилению взаимодействия последних с белками циклинами (cyc D1, cyc E) (3) (рис. 35).
Завершая этот раздел, упомянем еще об одной важной молекулярной мишени, блокируемой EGCG. В литературе есть сведения о том, что в присутствии нетоксических концентраций EGCG наблюдалось выраженное прямое ингибирование активности фермента теломеразы, который, как мы отмечали выше, обеспечивает “бессмертие” опухолевых клеток. Правда, пока данный эффект был показан разными авторами не на клетках РП, а на клетках рака молочной железы (28), рака толстой кишки и монобластной лейкемии (29).
 
 
           Список литературы к Главе 2
 
  1. Agarwal R. (2000) Cell signaling and regulators of cell cycle as molecular targets for prostate cancer prevention by dietary agents. Biochem Pharmacol, 60, 1051–1059;
  2. Ahmad N., Adhami V.M., Gupta S. et al. (2002) Role of the retinoblastoma (pRb)-E2F/DP pathway in cancer chemopreventive effects of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate. Arch Biochem Biophys, 398(1), 125-131;
  3. Bhatia N., Agarwal R. (2001) Detrimental effect of cancer preventive phytochemicals silymarin, genistein and epigallocatechin 3-gallate on epigenetic events in human prostate carcinoma DU145 cells. Prostate, 46(2), 98-107;
  4. Biroccio A., Leonetti C. (2004) Telomerase as a new target for the treatment of hormone-refractory prostate cancer. Endocrine-Related Cancer, 11, 407–421;
  5. Bloom J., Pagano M. (2003) Deregulated degradation of the cdk inhibitor p27 and malignant transformation. Seminars in Cancer Biol, 13, 41–47;
  6. Chau B.N., Wang J.Y. (2003) Coordinated regulation of life and death by RB. Nat Rev Cancer, 3, 130–138;
  7. Chinni S.R., Li Y., Upadhyay S. et al. (2001) Indole-3carbinol (I3C) induced cell growth inhibition, G1 cell cycle arrest and apoptosis in prostate cancer cells. Oncogene,  20(23), 2927-2936;
  8. Cover C.M., Hsieh S.J., Tran S.H. et al. (1998) Indole-3-carbinol inhibits the expression of cyclin-dependent kinase-6 and induces a G1 cell cycle arrest of human breast cancer cells independent of estrogen receptor signaling. Biol Chem, 273(7), 3838-3847;
  9. Dai Y. & Grant S. (2003) Cyclin-dependent kinase inhibitors. Curr Opin Pharmacol, 3, 362–370;
  10. Fu M., Wang C., Li Z. et al. (2004a) Minireview: cyclin D1: normal and abnormal functions. Endocrinology, 145, 5439–5447;
  11. Garbisa S., Sartor L., Biggin S. et al. (2001) Tumor gelatinases and invasion inhibited by the green tea flavonol epigallocatechin-3-gallate. Cancer, 91(4), 822-832;
  12. Garcia H.H., Brar G.A., Nguyen D.H. et al. (2005) Indole-3-carbinol (I3C) inhibits cyclin-dependent kinase-2 function in human breast cancer cells by regulating the size distribution, associated cyclin E forms, and subcellular localization of the CDK2 protein complex. J Biol Chem, 280(10), 8756-8764;
  13. Gartel A.L., Tyner A.L. (2002) The role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in apoptosis. Mol Cancer Ther, 1, 639–649;
  14. Gong Y., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. (2006) 3,3’-diindolylmethane is a novel topoisomerase IIalpha catalytic inhibitor that induces S-phase retardation and mitotic delay in human hepatoma HepG2 cells. Mol Pharmacol, 69(4), 1320-1327;
  15. Grana X., Reddy P. (1995) Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin-dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs). Oncogene, 11, 211–219;
  16. Gupta S., Ahmad N., Nieminen A.L., Mukhtar H. (2000) Growth inhibition, cell-cycle dysregulation, and induction of apoptosis by green tea constituent (-)-epigallocatechin-3-gallate in androgen-sensitive and androgen-insensitive human prostate carcinoma cells. Toxicol Appl Pharmacol, 164, 82-90;
  17. Hirai H., Roussel M.F., Kato J.Y. et al. (1995) Novel INK4 proteins, p19 and p18, are specific inhibitors of the cyclin D-dependent kinases CDK4 and CDK6. Mol Cell Biol, 15, 2672–2681;
  18. Hsu J.C., Dev A., Wing A. et al. (2006) Indole-3-carbinol mediated cell cycle arrest of LNCaP human prostate cancer cells requires the induced production of activated p53 tumor supressor protein. Biochem Pharmacol, 72(12), 1714-1723;
  19. Kawabe T. (2004) G2 checkpoint abrogators as anticancer drugs. Mol Cancer Ther, 3, 513–519;
  20. Kim N.W., Hruszkewycz A.M. (2001) Telomerase activity modulation in the prevention of prostate cancer. Urology, 57, 148–153;
  21. Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R. (1994) Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science, 266, 2011–2015;
  22. Lambert J.D., Hong J., Yang G. (2005) Inhibition of carcinogenesis by polyphenols: evidence from laboratory investigations. Am J Clin Nutr, 81, 284S-291S;
  23. Li Y., Li X., Sarkar F.H. (2003) Gene expression profiles of I3C- and DIM-treated PC3 human prostate cancer cells determined by cDNA microarray analysis. J Nutr, 133, 1011-1019;
  24. Lin Y., Uemura H., Fujinami K. et al. (1997) Telomerase activity in primary prostate cancer.  J Urol, 157, 1161–1165;
  25. Liu Y., Martindale J.L., Gorospe M., Holbrook N.J. (1996) Regulation of p21WAF1/CIP1 expression through mitogen-activated protein kinase signaling pathway. Cancer Res, 56, 31–35;
  26. Mathon N.F., Lloyd A.C. (2001) Cell senescence and cancer. Nat Rev Cancer, 1, 203–213;
  27. Matsuzaki Y., Koyama M., Hitomi T. et al. (2004) Indole-3-carbinol activates the cyclin-dependent kinase inhibitor p15(INK4b) gene. FEBS Lett, 576(1-2), 137-140;
  28. Mittal A., Pate M.S., Wylie R.C. et al. (2004) EGCG down-regulates telomerase in human breast carcinoma MCF-7 cells, leading to suppression of cell viability and induction of apoptosis. Inter J  Oncol,  24, 703–710;
  29. Naasani I., Seimiya H., Tsuruo T. (1998) Telomerase inhibition, telomere shortening, and senescence of cancer cells by tea catechins. Biochem Biophys Res Commun, 249(2), 391-396;
  30. Neumann A.A., Reddel R.R. (2002) Telomere maintenance and cancer – look, no telomerase. Nat Rev Cancer,  2, 879–884;
  31. Ortega S., Malumbres M., Barbacid M. (2002) Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochem Biophys Acta, 1602, 73–87;
  32. Paggi M.G., Baldi A., Bonetto F., Giordano A. (1996) Retinoblastoma protein family in cell cycle and cancer: a review. J Cell Biochem,  62, 418–430;
  33. Ravindranath N., Ioffe S.L., Marshall G.R. et al. (2001) Androgen depletion activates telomerase in the prostate of the nonhuman primate, Macaca mulatta. Prostate, 49, 79–89;
  34. Sage J., Mulligan G.J., Attardi L.D. et al. (2000) Targeted disruption of the three Rb-related genes leads to loss of G(1) control and immortalization. Genes & Development, 14, 3037–3050;
  35. Sarkar F.H., Li Y. (2004) Indole-3-carbinol and prostate cancer. J Nutr, 134, 3493S-3498S;
  36. Senderwicz A.M., Sausville E.A. (2000) Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J Nat Cancer Inst,  92, 376–387;
  37. Seville L.L., Shah N., Westwell A.D., Chan W.C. (2005) Modulation of pRB/E2F functions in the regulation of cell cycle and in cancer. Curr Cancer Drug Targets, 5, 159–170;
  38. Sherr C.J., Roberts J.M. (1999) CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes & Development, 13, 1501–1512;
  39. Singh R.P., Dhanalakshmi S., Agarwal R. (2002) Phytochemicals as cell cycle modulators–a less toxic approach in halting human cancers. Cell Cycle, 1, 156–161;
  40. Slansky J.E., Farnham P.J. (1996) Introduction to the E2F family: protein structure and gene regulation. Curr Top Microbiol and Immunol, 208, 1–30;
  41. Sotillo R., Dubus P., Martin J. et al. (2001) Wide spectrum of tumors in knock-in mice carrying a Cdk4 protein insensitive to INK4 inhibitors. EMBO J,  20, 6637–6647;
  42. Toyoshima H., Hunter T. (1994) P27, a novel inhibitor of G1 cyclin–cdk protein kinase activity, is related to p21. Cell, 78, 67–74;
  43. Tsihlias J., Kapusta L., Slingerland J. (1999) The prognostic significance of altered cyclin-dependent kinase inhibitors in human cancer. Ann Rev Medicine, 50, 401–423;
  44. Xiong Y., Hannon G.J., Zhang H. et al. (1993) P21 is a universal inhibitor of cyclin kinases. Nature, 366, 701–704;
  45. Zhang J., Hsu J.C., Kinseth M.A. et al. (2003) Indole-3-carbinol induces a G1 cell cycle arrest and inhibits prostate-specific antigen production in human LNCaP prostate carcinoma cells. Cancer, 98(11), 2511-2520;
  46. Zi X., Grasso A.W., Kung H., Agarwal R. (1998) A flavonoid antioxidant, silymarin, inhibits activation of erbB1 signaling and induces cyclin-dependent kinase inhibitors, G1 arrest, and anticarcinogenic effects in human prostate carcinoma DU145 cells. Cancer Res, 58, 1920–1929.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru