Глава 6

Подробно и всесторонне роль хронических воспалительных процессов как фактора риска рака предстательной железы, а также основные механизмы, посредством которых осуществляется связь между канцерогенезом и предшествующим ему хроническим воспалением,  были рассмотрены нами в самом начале книги (см. гл. 1 ч. I). В данной главе мы хотели бы проанализировать возможности таргетной фармакологической коррекции опосредующих эти механизмы молекулярных мишеней, но прежде еще раз обсудить некоторые общие вопросы, касающиеся данной темы. В частности, еще раз обратить внимание читателя на молекулярные мишени, опосредующие связь между воспалением и канцерогенезом, но уже с точки зрения их участия в развитии гипер- и неопластических заболеваний предстательной железы.
 
      Причины возникновения и типы воспаления. Ключевые провоспалительные сигнальные молекулы, опосредующие канцерогенез
В общем смысле под воспалениемпонимаютвыработавшуюся в процессе эволюции защитно-приспособительную местную реакцию организма на действие различных повреждающих факторов, проявляющуюся комплексом сосудисто-тканевых и внутриклеточных изменений. Это одна из наиболее частых форм реагирования организма на патогенные раздражители. Воспаление лежит в основе патогенеза многих заболеваний, различных по внешним клиническим проявлениям.
Причины возникновения воспаления могут быть как экзогенными, т.е. вызываться различными внешними факторами биологической (бактерии, вирусы), физической (высокая и низкая температура, воздействие радиации и электричества, механическая травма) и химической (воздействие кислот, щелочей) природы, так и эндогенными, возникающими в самом организме (продукты омертвения и распада тканей, тромбы, инфаркты, гематомы, отложения солей и пр.).
В зависимости от течения различают острое, подострое и хроническое воспаление.
О наличии связи между воспалением и онкологическими заболеваниями подозревали давно. Еще в 1863 г. известный немецкий патофизиолог Рудольф Вирхов обратил внимание на появление лимфоретикулярного инфильтрата (скопления лейкоцитов) в пораженной опухолью ткани. Спустя столетие, в 1978 г., в работах итальянца Альберто Мантовани из Миланского Университета было экспериментально доказано, что клетки врожденного иммунитета имеют тенденцию скапливаться вокруг некоторых опухолей. А в середине 80-х гг. XXвека благодаря работам специалиста по биологии рака Харолда Дворака из Гарвардской медицинской школы возникла теория, в соответствии с которой злокачественная опухоль стала рассматриваться как “рана, которую нельзя залечить”, и как объект, непрерывно индуцирующий провоспалительные стимулы в окружающие клетки и ткани (18).
В настоящее время считается общепризнанным, что хроническое воспаление является одним из этиологических факторов большого числа опухолевых заболеваний, в том числе гипер- и неопластических заболеваний предстательной железы (3).
Наличие связи между воспалением и канцерогенезом доказано в многочисленных современных эпидемиологических и клинических исследованиях (3, 15, 71). Так, например, установлено, что риск возникновения колоректального рака возрастает на порядок при наличии у пациента воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, таких как язвенный колит и болезнь Крона (33, 73). Показано также, что применение при колите некоторых противовоспалительных агентов снижало частоту появления рака толстой кишки (20, 56). Аналогичные выводы можно сделать и в отношении опухолевых и воспалительных заболеваний других органов и тканей (6, 15, 35, 48).
Развитию опухолевого заболевания может предшествовать длительный (хронический) воспалительный процесс, вызванный как инфекцией, так и патологическими внутриклеточными событиями, не связанными с прямым инфицированием (36, 63). Таким образом, с точки зрения механизмов возникновения различают “септическое” и “асептическое” воспаление. “Септическое” воспаление имеет в своей основе некий инфекционный агент. “Асептическое” воспаление связано с нарушением продукции медиаторов воспаления и дисрегуляцией провоспалительных сигнальных каскадов. Асептическое воспаление без соответствующего лечения может перейти в септическое (гнойное).
Примеры инфицирующих организмов, способных при длительной персистенции в организме привести к развитию опухолевого заболевания, хорошо известны. Это человеческие вирусы – вирус папилломы человека (ВПЧ) (14), вирус Эпштейн-Барр (38), вирус простого герпеса (55), вирусы гепатита В и С (54), а также гельминты шистосомы (70) и некоторые бактерии (Helicobacterpylori(23, 57)и Clonorchissinensis(47)).
При неблагоприятных обстоятельствах (сниженный иммунитет, сопутствующие хронические заболевания, другие факторы риска) инфицирование ВПЧ (точнее, вирусными онкогенами Е6 и Е7) может привести к возникновению целого ряда опухолевых заболеваний аногенитального, орофарингеального и кожного эпителия (19, 78). Наиболее распространенным из ВПЧ-ассоциированных опухолей является рак шейки матки, вызываемый ВПЧ высокого онкогенного риска (главным образом 16 и 18 типов) (14, 49). Согласно последним данным, инфицирование высокоонкогенными типами ВПЧ может быть также причиной развития некоторых опухолей головы и шеи (27), а также многих немеланомных раков кожи, в частности кожной сквамозной клеточной карциномы, содержащей ДНК ВПЧ (14).
Вызывающие хронические заболевания печени вирусы гепатита В и С могут быть причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы – одного из распространенных видов рака (54), а вирус гепатита С – еще и неходжкинской лимфомы и множественной миеломы (17). Входящий в семейство герпесвирусов вирус Эпштейн-Барр – потенциальный фактор патогенеза целого спектра злокачественных опухолей, в том числе лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы (83).
Именно на знании механизмов патогенеза вышеперечисленных опухолевых заболеваний основана главная стратегия по их лечению и профилактике – разработка и массовое применение специфических противоопухолевых вакцин, направленных на уничтожение вызывающих эти заболевания патогенных организмов или их инфицирующих компонентов (14, 57, 76). Другое ключевое направление профилактики развития такого типа опухолей – это применение снижающей хроническое воспаление антибиотикотерапии. Такая ситуация, в частности, имеет место в случае с хроническими воспалительными заболеваниями слизистой желудка, вызванными бактериями Helicobacterpylori, которые могут предшествовать предопухолевым и опухолевым состояниям желудка, а также лимфоидным опухолям желудочно-кишечного тракта (15, 23, 48). Еще один пример из этой же группы касается инфекционного возбудителя Clonorchissinensis, вызывающего хронические воспалительные заболевания желчных путей с последующим возможным переходом их в холангиокарциному (рак желчного протока) (47).
Хотим обратить внимание читателя на тот факт, что ключевым эффектором провоспалительных канцерогенных сигналов, активируемых всеми без исключения перечисленными инфицирующими агентами, является ядерный фактор транскрипции NF-kB.
А что же можно сказать о роли в канцерогенезе неинфекционного (“асептического”) хронического воспаления?
Показано, что хроническое воспаление, не связанное с инфицированием организма, также может быть причиной развития опухолевых заболеваний различных органов и тканей, в частности желудочно-кишечного тракта (51), носоглотки, поджелудочной железы, желчного пузыря (48, 80), печени (2), мочевого пузыря (28), кожи (24), легких (7, 50, 52), головы и шеи (45), молочной железы (8, 46), яичников (48, 66), полового члена (62).
Есть данные о связи хронического простатита, возникающего как вследствие персистирующей бактериальной инфекции, так и неинфекционных стимулов, с развитием рака простаты (59, 60, 68).
На основании результатов большого количества экспериментальных и клинических исследований можно утверждать, что применение синтетических и природных фармакологических агентов, модулирующих активность молекулярных мишеней провоспалительных сигнальных каскадов, является одним их перспективных направлений онкохимиопрофилактики и терапии (36).
Двумя важнейшими такими мишенями являются циклооксигеназа 2-го типа (СОХ-2) и ядерный фактор транскрипции NF-kB (сигнальные свойства той и другой молекулы, а также участие в канцерогенезе, в том числе в развитии рака простаты, мы подробно обсуждали выше).
Напомним, что фермент СОХ-2 катализируют синтез простагландинов – важнейших медиаторных молекул воспаления, опосредующих целый ряд физиологических и патологических (в том числе опухолевый рост) процессов. Данный изозим, в отличие от конститутивного изозима СОХ-1, быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, онкогенов, форболовых эфиров. Одним из главных индукторов экспрессии СОХ-2 является цитокин TNFa.
На сегодняшний день считается доказанным, что СОХ-2 участвует в канцерогенезе, действуя одновременно в нескольких направлениях (30), а именно:
- катализирует образование простагландинов, стимулирующих клеточную пролиферацию и опосредующих иммунную супрессию;
- опосредует продукцию мутагенов;
- усиливает опухолевый ангиогенез;
- повышает инвазивную и снижает апоптотическую клеточную активность.
Отличительной особенностью сигнальных путей, опосредованных СОХ-2, является их частое перекрестное взаимодействие (cross-talk-взаимодействие) с другими сигнальными каскадами, в частности индуцированными рецепторами полипептидных ростовых факторов (EGFR) (13, 36).
Хорошо знакомый нам ядерный фактор транскрипции NF-kB интегрирует внутриклеточные регуляторные пути, идущие от ростовых факторов и цитокинов, и направляет сигнал в ядро, где, помимо гена СОХ-2 (39), “включает” транскрипцию еще около двухсот других генов, контролирующих пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, адгезию и клеточную подвижность, т.е. процессы, определяющие митогенный потенциал и инвазивную активность трансформированных клеток. Таким образом, ядерный фактор NF-kB, активируемый провоспалительными стимулами, модулирует экспрессию огромного количества других провоспалительных и туморогенных белков – СОХ-2, Bcl-2, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFa, LOX (липооксигеназы – второго ключевого фермента цикла арахидоновой кислоты), индуцибельной NO-синтазы, циклина D1, молекул клеточной адгезии, белка с-MYC, матриксной металлопротеиназы-9, сосудистого фактора роста VEGF, антиапоптотическогобелка сурвивина, теломеразы (hTERT). И, следовательно, как и СОХ-2 (16, 37), однозначно является одной из важнейших мишеней противоопухолевой таргетной терапии и профилактики (1, 4, 26). К настоящему моменту накоплено довольно много данных экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что специфические СОХ-2- и NF-kB-ингибиторы проявляют выраженные противоопухолевые химиопрофилактические свойства (16, 37).
Cреди других известных молекулярных мишеней, опосредующих связь между хроническим воспалением и канцерогенезом простаты (все эти сигнальные белки мы подробно обсуждали в гл. 1 ч. I), можно назвать цитокины IL-6 и TNFa, индуцибельную NO-синтазу (iNOS), а также гипоксия-индуцибельный фактор HIF-1aи некоторые другие (STAT, Nrf2, NF-AT) факторы транскрипции (47).
В заключение нам хотелось бы поговорить еще об одной, менее известной, но тоже очень важной молекулярной мишени, отвечающей за реализацию воспалительных функций, - рецепторах TLRs(tall-like-receptors). В последнее время появляется все больше экспериментальных данных, позволяющих отнести TLRsк группе ключевых провоспалительных сигнальных молекул. Показано, что TLRs способны “узнавать” широкий спектр внешних патогенных факторов (бактерии, вирусы и пр.), взаимодействовать с различными сигнальными киназами (МАРКs) и адапторными белками и, как следствие, активировать ряд транскрипционных факторов, включая фактор NF-kBи активаторный белок АР-1, а также вызывать врожденный и адаптивный иммунный ответ (34). Так, процесс инфицирования бактериями Helicobacterpylori сопровождается усилением процесса гликозилирования рецептора TLR4, запускающего последовательность внутриклеточных сигнальных событий в инфицированной клетке-хозяине.
Недавно было установлено, что передаваемые по наследству структурные полиморфизмы гена TLR4, а также генного кластера TLR6-TLR1-TLR10 напрямую связаны с повышенным риском заболеваемости раком простаты (9, 74, 85). И в клиническом материале (биопсийных образцах), полученном у больных РП, определяется повышенный уровень экспрессии рецепторов TLR1, TLR2 и TLR3 (40).
Анализируя функции перечисленных мишеней, становится более понятно, почему хроническое неинфекционное (асептическое) воспаление может лежать в основе канцерогенеза. В самом деле, все три указанные молекулы (СОХ-2, NF-kB, рецепторы TLRs) – помимо того, что опосредуют воспалительный ответ организма (участвуют в образовании провоспалительных медиаторов), активируют и другие биологические процессы (пролиферацию, ангиогенез, инвазию), лежащие в основе опухолевой трансформации.
 
Как Индигал® подавляет воспаление в тканях простаты? 
Полифенолы зеленого чая, наиболее активным из которых является активный компонент Индигала® – EGCG, издавна были известны как сильнейшие антиоксиданты, поглощающие свободные радикалы (высокореактивные формы кислорода и азота) – индукторы повреждений клеточных структур (рис. 46). А значит, эти вещества можно рассматривать как эффективные противовоспалительные соединения (81-82).
По сути, антиоксидантная активность - это самое первое свойство, благодаря которому EGCG стал рассматриваться как заслуживающее пристального внимания биологически активное вещество. И до сих пор способность EGCG и других чайных катехинов защищать здоровые клетки от оксидативного стресса является одним из наиболее изучаемых вопросов. Антиоксидантная активность катехинов обусловлена самой химической природой данных соединений, а именно обилием в их составе гидроксильных групп (см. ниже).
Известно, что как антиоксидант EGCG в 100 раз более эффективен, чем витамин С и в 25 раз более эффективен, чем витамин Е (a-токоферол) (58, 64).
Антиоксидантная активность EGCG обнаруживается во всех здоровых клетках, в то время как в предопухолевых и опухолевых клетках, наоборот, фиксируются прооксидантные эффекты, вызывающие EGCG-индуцированное повреждение ДНК и апоптоз трансформированных клеток. Чем обусловлена такая “интеллектуальная” подстройка и различия в типе клеток – пока не совсем ясно.
В нормальных физиологических условиях небольшие количества кислорода, потребляемого митохондриями, постоянно конвертируются в супероксид-анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Избыточная продукция этих радикалов является фактором повреждения, и на этот счет в клетке имеется естественная антиоксидантная система. Она представлена ферментами, среди которых наибольшее значение имеют Mn2+- и Cu2+-зависимые супероксид-дисмутазы (SOD), глутатион-пероксидаза (GPX), глутатион-редуктаза (GR) и каталаза (CAT). SOD конвертирует супероксид-анионы в перекись водорода, которая затем трансформируется в воду другими ферментами, GPX и CAT.
На активность антиоксидантных ферментов оказывают влияние также и возрастные изменения, которые выражаются в снижении их экспрессии и уровня в крови и тканях. Наибольший вклад в снижение активности естественных антиоксидантных систем клетки вносят нарушения респираторной функции митохондрий, снижение митохондриального потенциала, выход цитохрома с, стимуляция проапоптотических белков теплового шока (HSP10, HSP60), дисбаланс в системе белков Bax/Bcl, активация каспаз-3 и -9 и других апоптогенных факторов. Таким образом, гиперпродукция свободных радикалов является также и характеристикой старения, что проявляется токсичностью на разных уровнях - органном, клеточном, генном. Стимуляция естественных антиоксидантных систем, привнесение экзогенных антиоксидантов – ключевоймомент лечения и профилактики воспаления, канцерогенеза и раннего старения.
Антиоксидантная активность EGCG была исследована на культуре гепатоцитов крыс. Гепатоциты инкубировали с канцерогенами – беномилом и 1-нитропеном. Воздействие EGCG на клетки оценивалось посредством измерения уровня малонилальдегида - маркера перекисного окисления липидов, глутатиона (GSH), а также активности глутатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы. По сравнению с контролем, концентрация антиоксидантных ферментов в присутствии EGCG увеличилась более чем на 200%, а малонилальдегида уменьшилась на 23%. Похожие результаты были получены в других экспериментах на гепатоцитах, а также на других клеточных моделях.
Антиоксидантные свойства EGCG изучались также на животных моделях почечной недостаточности, вызванной метилгуанидином (MG). MG - это уремический токсин, продуцируемый из креатинина под влиянием гидроксильного радикала. Мышам вводился креатинин интраперитонеально. Добавление животным в питьевую воду EGCG за 30 минут до и после инъекции креатинина способствовало ингибированию продукции MG за счет инактивации гидроксильного радикала. Сходные данные были получены при исследовании нейродегенеративных заболеваний – болезни Альцгеймера, Паркинсона, хореи Гентингтона, боковом амиотрофическом склерозе, а также на животной модели рака легких, вызванном содержащимися в табачном дыме нитрозаминами.
Каковы же механизмы антиоксидантного действия чайных полифенолов и EGCG как одного из наиболее активных его представителей?
На сегодняшний день различают три из них  (рис. 47).
 
1)                Во-первых, все чайные катехины, и эпигаллокатехин-3-галлат как наиболее активный их них, являются эффективными поглотителями (“скэвинджерами”, “молекулярными ловушками”) супероксид-анионных и гидроксильных радикалов – двух главных разновидностей реактивных свободных радикалов, повреждающих ДНК и другие биологически активные клеточные молекулы и инициирующих перекисное окисление липидов.
2)                Присутствие в чайных катехинах характерной структуры “катехола” делает их сильными хелаторами металлов, в частности двух- и трехвалентных катионов железа, необходимых для образования реактивных кислородных радикалов в ходе реакций Фэнтона и Хабер-Вейса.
3)                Наконец, EGCG (в числе других чайных катехинов) может реагировать с пероксидными радикалами и таким образом терминировать цепочку реакций перекисного окисления липидов.    
 
Хотя процесс выявления молекулярных мишеней, опосредующих антиоксидантные свойства крайне сложен (в силу плейотропности активностей проявляющих эти свойства веществ), первые данные такого рода уже появляются в литературе. Одна из таких мишеней – ядерный фактор Nrf2, взаимодействующий с соответствующим антиоксидантным респонсивным участком ДНК и активирующий экспрессию белков-антиоксидантов (22, 42).
Однако противовоспалительные свойства фитонутриентов индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата не ограничиваются только лишь антиоксидантной (в отношении нормальных тканей) активностью EGCG. К настоящему моменту получены неопровержимые доказательства того, что I3Cи EGCGобладают способностью селективно блокировать активность сразу нескольких ключевых молекулярных мишеней, участвующих в трансдукции провоспалительных сигнальных каскадов (рис. 46).
В главе 4 ч. Iкниги, посвященной ферменту циклооксигеназе 2 (СОХ-2), мы говорили о том, что, согласно имеющимся экспериментальным данным, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) обладает уникальной способностью избирательно ингибировать экспрессию СОХ-2 в опухолевых клетках простаты (32), а также в других трансформированных клетках (41). Еще раз отметим, что к настоящему моменту довольно хорошо изучен молекулярный механизм этого ингибирования. Показано, что оно имеет множественный характер и протекает не только на транскрипционном, но и на посттранскрипционном (трансляционном) уровне, а также через EGCG-опосредованное ингибирование других регуляторных внутриклеточных путей, в частности опосредованных сигнальными протеинкиназами МАРК и PI3K(61).
В нескольких независимых исследованиях установлено, что EGCGи 3,3’-дииндолилметан (основной invivo-метаболит индол-3-карбинола) в условиях invitroэффективно подавляют синтез простагландинов и провоспалительных цитокинов  - IL-1b, IL-6 и TNFa (12, 79).
Совсем недавно в 2008 г. вышла работа, авторам которой на invitro-модели мышиных макрофагов RAW264.7 удалось показать, что 3,3’-дииндолилметан (DIM) ингибирует в них индуцированное бактериальным липополисахаридом повышение экспрессии индуцибельной NO-синтазы (iNOS). При этом снижался уровень самого белка, количество и транскрипционная активность его мРНК-транскрипта, а также высвобождение продукта NOS-реакции – оксида азота (12).
Тот факт, что оба активных компонента препарата Индигал®I3C (а также его физиологический метаболит DIM), и EGCG – ингибируют в опухолях простаты активность ядерного фактора транскрипции NF-kB – ключевой сигнальной молекулы, опосредующей проведение провоспалительных сигналов, мы подробно обсуждали выше (см. гл. 1 ч. II, разделы об ингибировании I3Cи EGCGпролиферативных каскадов, индуцированных ростовыми факторами и цитокинами) (5, 10, 11, 21, 29, 69).
Есть данные, что, помимо NF-kB, I3Cи EGCG ингибируют активность и других, участвующих в воспалительном клеточном ответе факторов транскрипции, в частности белков STAT(53, 77) и АР-1 (12).
Еще одна молекулярная мишень, имеющая отношение одновременно и к воспалению и к канцерогенезу и блокируемая Индигалом®, – это гипоксия-индуцибельный фактор HIF-1a (см. гл.1 ч. I и гл. 4 ч. II) - сильнейший стимулятор опухолевого неоангиогенеза. Взаимодействуя со специфическим сайтом в промоторном участке гена VEGF (44), фактор HIF-1a стимулирует транскрипцию гена VEGF, а также целой группы других генов, опосредующих процессы неоангиогенеза и способствующих выживанию опухолевых клеток в условиях недостатка кислорода (матриксные протеазы, гликолитические ферменты, белки-транспортеры глюкозы, iNOS и пр.) (25, 72).
Показано, что 3,3’-дииндолилметан (физиологический метаболит индол-3-карбинола) в опухолевых клетках, находящихся в условиях гипоксии, существенно понижал уровень HIF-1a и его транскрипционную активность. Установлено также, что DIM подавлял экспрессию HIF-1a-респонсивных эндогенных генов, что приводило к ингибированию экспрессии ключевых гипоксия-респонсивных факторов, таких как фактор VEGF, енолаза-1, глюкозный транспортер-1, фосфофруктокиназа и др. Уменьшение уровня HIF-1a в гипоксичных опухолевых клетках сопровождалось увеличением скорости его ферментативной и протеосомной деградации, а также снижением скорости генной транскрипции (65).
Завершая рассказ о блокируемых I3Cи EGCG“провоспалительных” молекулярных мишенях, необходимо вспомнить о рецепторах TLRs (см. предыдущий раздел). В настоящее время имеются данные о том, что EGCGполностью блокирует гликозилирование и активацию рецептора TLR4, в результате чего происходит инактивация нижестоящих в сигнальном каскаде митоген-активируемых киназ ERK1/2 и ядерного фактора NF-kB, а также снижение синтеза провоспалительного медиатора – гидрокси-эйкозатетраеновой кислоты в слизистой желудка (43). Для окончательного подтверждения факта EGCG-опосредованной модуляции активности рецепторов TLRs в опухолевых клетках простаты необходимы дальнейшие исследования, возможно, с применением новейших молекулярно-генетических технологий.
В заключение данной главы отметим, что, согласно имеющимся в литературе данным, оба активных компонента Индигала®I3C и EGCG, помимо всего прочего, обладают самостоятельной антибактериальной активностью в отношении патогенных для человека антибиотико-резистентных микроорганизмов. А кроме того, I3C и EGCG усиливают действие антибиотиков и повышают чувствительность резистентных микроорганизмов к действию антибактериальных агентов (31, 67, 75, 84).
 
 
           Список литературы к Главе 6
 
  1. Aggarwal B.B. (2004) Nuclear factor-kappaB: the enemy within. Cancer Cell, 6, 203–208;
  2. Askling J., Grunewald J., Eklund A. et al. (1999) Increased risk for cancer following sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med, 160, 1668–1672;
  3. Balkwill F., Mantovani A. (2001) Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet, 357(9255), 539-545;
  4. Barnes P.J., Karin M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med, 336, 1066–1071;
  5. Bhuiyan M.M.R., Li Y., Banerjee S. et al. (2006) Down-regulation of androgen receptor by 3,3’-diindolylmethane contributes to inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis in both hormone-sensitive LNCaP and insensitive C4-2B prostate cancer cells. Cancer Research, 66, 10064-10072;
  6. Borm P.J., Driscoll K. (1996) Particles, inflammation and respiratory tract carcinogenesis. Toxicol Lett, 88, 109-113;
  7. Brown J.R., DuBois R.N. (2004) Cyclooxygenase as a target in lung cancer. Clin Cancer Res, 10, 4266–4269s;
  8. Chang S.H., Ai Y., Breyer R.M. et al. (2005) The prostaglandin E2 receptor EP2 is required for cyclooxygenase 2-mediated mammary hyperplasia. Cancer Res, 65, 4496–4499;
  9. Chen Y.C., Giovannucci E., Lazarus R. et al. (2005) Sequence variants of Toll-like receptor 4 and susceptibility to prostate cancer. Cancer Res, 24, 11771–11778;
  10. Chinni S.R., Li Y., Upadhyay S. et al. (2001) Indole-3-carbinol (I3C) induced cell growth inhibition, G1 cell cycle arrest and apoptosis in prostate cancer cells. Oncogene, 20, 2927-2936;
  11. Chinni S.R., Sarkar F.H. (2002) Akt inactivation is a key event in indole-3-carbinol-induced apoptosis in PC-3 cells. Clin Cancer Res, 8, 1228-1236;
  12. Cho H.J., Seon M.R., Lee Y.M. et al. (2008) 3,3’-Diindolylmethane suppresses the inflammatory response to lypopolysaccharide in murine macrophages. J Nutr, 138(1), 17-23;
  13. Choe M.S., Zhang X., Shin H.J.C. et al. (2005) Interaction between epidermal growth factor receptor- and cyclooxygenase 2-mediated pathways and its implications for the chemoprevention of head and neck cancer. Mol Cancer Ther, 4(9), 1448-1455;
  14. Christensen N.D. (2005) Emerging human papillomavirus vaccines. Expert Opin Emerg Drugs, 10, 5–19;
  15. Coussens L.M., Werb Z. (2002) Inflammation and cancer. Nature, 420, 860-867;
  16. Dannenberg A.J., Lippman S.M., Mann J.R. et al. (2005) Cyclooxygenase-2 and epidermal growth factor receptor: pharmacologic targets for chemoprevention. J Clin Oncol, 23, 254–266;
  17. Duberg A.S., Nordstrom M., Torner A. et al. (2005) Non-Hodgkin's lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology, 41, 652–659;
  18. Dvorak H.F.  (1986) Tumors: wounds that do not heal. NEJM, 315, 1650–9;
  19. Dyson N., Howley P.M., Munger K., Harlow E. (1989) The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science, 243, 934–937;
  20. Eaden J., Abrams K., Ekbom A. et al. (2000) Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case control study. Aliment Pharmacol Ther, 14, 145-153;
  21. Fahy B.N., Schlieman M.G., Virudachalam S., Bold R.J. (2004) Inhibition of AKT abrogates chemotherapy-induced NF-kappaB survival mechanisms: implications for therapy in pancreatic cancer. J Am Coll Surg, 198(4), 591-599;
  22. Finley J.W. (2003) The antioxidant responsive element (ARE) may explain the protective effects of cruciferous vegetables on cancer. Nutr Rev, 61, 250–254;
  23. Fischbach W., Chan A.O., Wong B.C. (2005) Helicobacter pylori and gastric malignancy. Helicobacter, 10(1), 34–39;
  24. Fischer S.M., Lo H.H., Gordon G.B. et al. (1999) Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, and indomethacin against ultraviolet light-induced skin carcinogenesis. Mol Carcinog, 25, 231–240;
  25. Forsythe J.A., Jiang B.H., Iyer N.V. et al. (1996) Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxiainducible factor 1. Mol Cell Biol, 16, 4604-4613;
  26. Ghosh S., Karin M. (2002) Missing pieces in the NF-kappaB puzzle. Cell, 109, 81–96;
  27. Gillison M.L. (2004) Human papillomavirus-associated head and neck cancer is a distinct epidemiologic, clinical, and molecular entity. Semin Oncol, 31, 744–754;
  28. Grubbs C.J., Lubet R.A., Koki A.T. et al. (2000) Celecoxib inhibits N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced urinary bladder cancers in male B6D2F1 mice and female Fischer-344 rats. Cancer Res, 60, 5599–5602;
  29. Gupta S., Hastak K., Afaq F. et al. (2004) Essential role of caspases in epigallocatechin-3-gallate-mediated inhibition of nuclear factor kappa B and induction of apoptosis. Oncogene, 23, 2507–2522;
  30. Howe L.R., Subbaramaiah K., Brown A.M.C., Dannenberg A.J. (2001) Cyclooxygenase-2: a target for the prevention and treatment of breast cancer. Endocrine-Related Cancer, 8, 97-114;
  31. Hu Z.Q., Zhao W.H., Asano N. et al. (2002) Epigallocatechin gallate synergistically enhances the activity of carbapenems against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother, 46(2), 558-560;
  32. Hussain T., Gupta S., Adhami V.M., Mukhtar H. (2005) Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate selectively inhibits COX-2 without affecting COX-1 expression in human prostate carcinoma cells. Int J Cancer, 113, 660–669;
  33. Itzkowitz S.H., Yio X. (2004) Inflammation and cancer. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 287, G7–17;
  34. Kawai T., Akira S. (2006) TLR signaling. Cell Death and Differentiation, 13(5), 816-825;
  35. Keeley D., Rees J. (1997) New guidelines in asthma management. Br Med J, 314, 315-316;
  36. Kelloff G.J., Lippman S.M., Dannenberg A.J. et al. (2006) Progress in chemoprevention drug development: the promise of molecular biomarkers for prevention of intraepithelial neoplasia and cancer—a plan to move forward. Clin Cancer Res, 12, 3661-3697;
  37. Kelloff G.J. (2000) Perspectives on cancer chemoprevention research and drug development. Adv Cancer Res, 78, 199–334;
  38. Khanna R., Moss D., Gandhi M. (2005) Technology insight: applications of emerging immunotherapeutic strategies for Epstein-Barr virus-associated malignancies. Nat Clin Pract Oncol, 2, 138–149;
  39. Kojima M., Morisaki T., Izuhara K. et al. (2000) Lipopolysaccharide increases cyclo-oxygenase-2 expression in colon carcinoma cell line through nuclear factor-kappa B activation. Oncogene, 19, 1225-1231;
  40. Konig J.E., Senge T., Allhoff E.P., Konig W. (2004) Analysis of the inflammatory network in benign prostate hyperplasia and prostate cancer. Prostate, 58, 121–129;
  41. Kundu J.K., Na H.K., Chun K.S et al. (2003) Inhibition of phorbol ester-induced COX-2 expression by epigallocatechin gallate in mouse skin and cultured human mammary epithelial cells. J Nutr,  133(11), 3805S-3810S;
  42. Kwak M.K., Wakabayashi N., Kensler T.W. (2004) Chemoprevention through the Keap1-Nrf2 signaling pathway by phase 2 enzyme inducers. Mutat Res, 555, 133–148;
  43. Lee K.M., Yeo M., Choue J.S. et al. (2004) Protective mechanism of epigallocatechin-3-gallate against Helicobacter pylori-induced gastric epithelial cytotoxicity via the blockage of TLR-4 signaling. Helicobacter, 9, 632–642;
  44. Levy A.P., Levy N.S., Wegner S., Goldberg M.A. (1995) Transcriptional regulation of the rat vascular endothelial growth factor gene by hypoxia. J Biol Chem, 270, 13333-13340;
  45. Lin D.T., Subbaramaiah K., Shah J.P. et al. (2002) Cyclooxygenase-2: a novel molecular target for the prevention and treatment of head and neck cancer. Head Neck, 24, 792–799;
  46. Lin E.Y., Pollard J.W. (2004) Macrophages: modulators of breast cancer progression. Novartis Found Symp, 256, 158–168;
  47. Lu H., Ouyang W., Huang C. (2006) Inflammation, a key event in cancer development. Mol Cancer Res, 4(4), 221-233;
  48. Macarthur M., Hold G.L., El-Omar E.M. (2004) Inflammation and cancer. II. Role of chronic inflammation and cytokine polymorphisms in the pathogenesis of gastrointestinal malignancy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 286, G515–520;
  49. Mahdavi A., Monk B.J. (2005) Vaccines against human papillomavirus and cervical cancer: promises and challenges. Oncologist, 10, 528–538;
  50. Malkinson A.M. (2005) Role of inflammation in mouse lung tumorigenesis: a review. Exp Lung Res, 31, 57–82;
  51. Mann J.R., DuBois R.N. (2004) Cyclooxygenase-2 and gastrointestinal cancer. Cancer J, 10, 145–152;
  52. Mao J.T., Cui X., Reckamp K. et al. (2005) Chemoprevention strategies with cyclooxygenase-2 inhibitors for lung cancer. Clin Lung Cancer, 7, 30–39;
  53. Masuda M., Suzuki M., Lim J.T. (2002) Epigallocatechin-3-gallate decreases VEGF production in head and neck and breast carcinoma cells by inhibiting EGFR-related pathways of signal transduction. J Exp Ther Oncol, 2(6), 350-359;
  54. McGlynn K.A., London W.T. (2005) Epidemiology and natural history of hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 19, 3–23;
  55. Mohanna S., Maco V., Bravo F., Gotuzzo E. (2005) Epidemiology and clinical characteristics of classic Kaposi's sarcoma, seroprevalence, and variants of human herpesvirus 8 in South America: a critical review of an old disease. Int J Infect Dis, 9, 239–250;
  56. Moody G.A., Jayanthi V., Probert C.S. et al. (1996) Long term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer in ulcerative colitis; a retrospective study of colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol, 8, 1179 – 1183;
  57. Moss S.F., Blaser M.J. (2005) Mechanisms of disease: inflammation and the origins of cancer. Nat Clin Pract Oncol, 2, 90–97;
  58. Nakagawa T., Yokozawa T., Sano M. et al. (2004) Activity of (-)-Epigallocatechin 3-gallate against oxidative stress in rats with adenine-induced renal failure. J Agric Food Chem, 52(7), 2103-2107;
  59. Nelson W.G., De Marzo A.M., DeWeese T.L., Isaacs W.B. (2004) The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J Urol, 172, S6–11;
  60. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J. et al. (2004) Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights. Carcinogenesis, 26, 1170 – 1181;
  61. PengG., DixonD.A., MugaS.J.etal. (2006) Green teapolyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits cyclooxygenase-2 expression in colon carcinogenesis. Mol Carcinogenesis, 45, 309-319;
  62. Perky L. (1977) Epidemiology of cancer of the penis. Recent Results Cancer Res, 60, 97–109;
  63. Philip M., Rowley D.A., Schreiber H. (2004) Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. Semin Cancer Biol, 14, 433-439;
  64. Ramirez-Mares M.V., de Mejia E.G. (2003) Comparative study of the antioxidant effect of ardisin and epigallicatechin gallate in rat hepatocytes exposed to benomyl and 1-nitropyrene. Food Chem Toxicol, 41(11), 1527-1535;
  65. Riby J.E., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. (2008) 3,3’-diindolylmethane reduces levels of HIF-1alpha and HIF-1 activity in hypoxic cultured human cancer cells. Biochem Pharmacol, 75(9), 1858-1867;
  66. Risch H.A., Howe G.R. (1995) Pelvic inflammatory disease and the risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 4, 447-451;
  67. Roccaro A.S., Blanco A.R., Giuliano F. et al. (2004) Epigallocatechin-gallate enhances the activity of tetracycline in staphylococci by inhibiting its efflux from bacterial cells. Antimicrob Agents Chemother, 48(6), 1968-1973;
  68. Ross R.K., Pike M.C., Coetzee G.A. et al. (1998) Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility. Cancer Res, 58, 4497–4504;
  69. Sarkar F.H., Li Y. (2004) Indole-3-carbinol and prostate cancer. J Nutr, 3493S-3498S;
  70. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994 (1994) IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 61, 1–241;
  71. Schreiber H., Rowley D.A. (1999) Inflammation and cancer. In: Gallin JI, Snyderman R, editors. Inflammation: basic principles and clinical correlates. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1117–1129;
  72. Semenza G.L. (2002) HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics. Trends ol Med, 8, S62-S67;
  73. Seril D.N., Lia J., Yang G.Y., Yang C.S. (2003) Oxidative stress and ulcerative colitisassociated carcinogenesis: studies in humans and animal models. Carcinogenesis, 24, 353-362;
  74. Sun J., Wiklund F., Zheng S.L. et al (2005) Sequence variants in Toll-like receptor gene cluster (TLR6-TLR1-TLR10) and prostate cancer risk. J Nat Cancer Inst,  97, 525–532;
  75. Sung W.S., Lee D.G. (2007) In vitro antimicrobial activity and the mode of action of indole-3-carbinol against human pathogenic microorganisms. Biol Pharm Bull, 30(10), 1865-1869;
  76. Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A. et al. (2005) Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol, 6, 271–278;
  77. Watson J.L., Ansari S., Cameron H. et al. (2004) Green tea polyphenol (-) -epigallocatechin gallate blocks epithelial barrier dysfunction provoked by IFN-gamma but not by IL-4. Amer J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 287, G954–G961;
  78. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. (1990) Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science, 248, 76–79;
  79. Wheeler D.S., Catravas J.D., Odoms K. et al. (2004) Epigallocatechin-3-gallate, a green tea-derived polyphenol, inhibits IL-1-beta-dependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells. J Nutr, 134(5), 1039-1044;
  80. Whitcomb D.C. (2004) Inflammation and cancer. V. chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 287, G315-G319;
  81. Yang C.S., Landau J.M., Huang M.T., Newmark H.L. (2001) Inhibition of carcinogenesis by dietary polyphenolic compounds. Annu Rev Nutr, 21, 381–406;
  82. Yang C.S., Maliakal P., Meng X. (2002) Inhibition of carcinogenesis by tea. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 42, 25–54;
  83. Young L.S., Rickinson A.B. (2004) Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer, 4, 757–768;
  84. Zhao W.H., Hu Z.Q., Hara Y., Shimamura T. (2002) Inhibition of penicillinase by epigallocatechin gallate resulting in restoration of antibacterial activity of penicillin against penicillinase-producing Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother, 46(7), 2266-2268;
  85. Zheng S.L., Augustsson-Balter K., Chang B. et al. (2004) Sequence variants of toll-like receptor 4 are associated with prostate cancer risk: results from the Cancer Prostate in Sweden Study. Cancer Res, 64, 2918–2922.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru