Глава 10

 

 

В предыдущих разделах мы уже частично касались темы рефрактерного рака. Однако важность этой проблемы диктует необходимость обсуждения ее в отдельной главе нашей монографии.
Итак, рак простаты остается основной причиной смерти мужского населения от онкологических заболеваний. По данным статистики, приблизительно каждый десятый мужчина в течение жизни сталкивается с этим угрожающим диагнозом (18). При этом все, даже наиболее тяжелые метастатические, формы РП на начальных стадиях своего развития требуют присутствия мужских половых гормонов андрогенов. Поэтому гормональная блокада (андрогенная аблация) является основным методом первой линии терапии локализованных форм РП уже на протяжении почти 60 лет (17). Однако гормональная терапия приводит к ремиссии продолжительностью всего лишь 2-3 года, по прошествии которых почти у всех пациентов наблюдается рецидивирование болезни, которая принимает уже гормон-независимый характер и довольно быстро (в среднем в течение 16-18 месяцев) приводит к смертельному исходу (14, 27). Вот почему понимание молекулярных механизмов развития рефрактерного рака простаты является ключевой проблемой современной онкоурологии.
Каковы же современные представления о том, как развивается новое состояние опухоли простаты, называемое “рефрактерным раком”?
 
Гиперчувствительность клеток простаты к гормональным сигналам
Одно из первых официально высказанных предположений относительно возможных механизмов гормональной резистентности опухолей простаты касалось способности трансформированных клеток пролиферировать при очень низких концентрациях андрогенов. В этом случае опухоль не становится гормон-независимой в классическом смысле, а лишь приобретает устойчивость к терапевтической кастрации. В литературе обсуждается несколько механизмов данного явления.
Один из них предполагает усиление экспрессии андрогеновых рецепторов. Эта гипотеза подкрепляется данными о том, что в гормон-рефрактерных опухолях простаты наблюдается повышенное содержание андрогеновых рецепторов по сравнению с гормон-чувствительными (2, 22, 34). Причиной усиленной экспрессии андрогеновых рецепторов может служить амплификация гена AR или клональная экспансия трансформированных клеток с высоким содержанием AR на фоне дефицита тестостерона как результат гормональной блокады (рис. 17). В работе Chen С.D. и соавт. было установлено, что по мере прогрессии опухоли от гормон-зависимого статуса к гормон-независимому наблюдается усиление экспрессии генов AR(2). В этой же работе было показано, что гормон-независимые простатические клетки требуют для своего роста на 80% меньше тестостерона, чем гормон-зависимые.
Второй механизм, касающийся гормональной гиперчувствительности клеток простаты, описан в работе Gregory С.W. и соавт. (15). Исследуя линию LNCaP гормон-чувствительных клеток рака простаты человека с мутантным AR, авторы обнаружили в них высокий уровень экспрессии андрогенового рецептора, а также его повышенную стабильность и концентрацию в ядре. При этом концентрация андрогена дигидротестостерона, необходимого для пролиферации этих клеток, была на 4 порядка ниже по сравнению с уровнем гормона, необходимого для пролиферации андроген-зависимой линии клеток LNCaP с нативными АR. Таким образом, было показано, что определенные мутации в гене AR могут радикально менять степень зависимости простатических клеток от гормональных стимулов (рис. 17).
Наконец, третий механизм гиперчувствительности клеток простаты может быть обусловлен повышенным локальным синтезом андрогенов в связи с высокой активностью 5a–редуктазы, превращающей тестостерон в более ативный андроген дигидротестостерон. Известно, что высокая активность этого фермента в отдельных этнических группах связана с повышенным риском развития рака простаты (24). Показано, что при гормональной аблации уровень тестостерона в периферической крови снижается на 90%, тогда как содержание гормона в тканях предстательной железы падает лишь на 60% (20).
Еще один механизм повышения чувствительности простатических клеток к андрогенам может быть связан с активной экспрессией генов, контролирующих синтез стероидных гормонов при рецидивирующем раке простаты (16).
 
“Рецепторный промискуитет”
Как мы уже отмечали, в норме андрогеновые рецепторы в клетках простаты активируются в результате взаимодействия с тестостероном или дигидротестостероном, однако вследствие мутаций возможно изменение специфичности рецептора в сторону гиперчувствительности (рис. 17). Установлено, что большинство мутаций, влияющих на специфичность рецептора, локализованы в лиганд-связывающем домене (12, 30) и придают рецептору способность активироваться молекулами неандрогенной природы или даже антиандрогенами (1, 29, 35). Такой тип мутаций чаще встречается при гормон-независимом раке и является причиной синдрома отмены антиандрогенов, при котором у 10-30% пациентов наблюдается регрессия заболевания на фоне отказа от гормональной терапии (31, 32).
 
“Незаконный путь” активации AR
Говоря о “незаконном пути” активации андрогеновых рецепторов, имеют в виду активацию AR-зависимых сигнальных каскадов, протекающую независимо от присутствия лиганда (гормона). В таком случае пролиферативная активность опухоли освобождается от гормонального контроля, однако система рецептор-опосредованных сигналов при этом сохраняется (9, 33). В первую очередь этот механизм реализуется при участии таких ростовых факторов как инсулино-подобный фактор роста, фактор роста кератиноцитов, эпидермальный фактор роста, а также цитокинов, способных напрямую индуцировать фосфорилирование AR и “включать” его транскрипционную активность (5, 6) (рис. 17).
Описаны примеры непосредственной активации транскрипции гормон-зависимых генов, минуя AR. Например, показано, что гиперэкспрессия рецептора HER2/neu активирует AR-зависимые гены в отсутствие лиганда (4, 13). По мнению некоторых авторов, этот путь активации ARимеет большое значение при формировании микроокружения опухоли. Есть данные, что метастатические клетки опухоли при попадании в костную ткань взаимодействуют с костными стромальными клетками, индуцируя высвобождение множества ростовых факторов, которые эффективно используются для инициации роста опухоли по гормон-независимому пути (23, 26).
 
Коативаторы и корепрессоры в гормон-независимой активации AR
Как уже отмечалось выше, в формировании AR-зависимого транскрипционного комплекса участвуют многочисленные белковые молекулы, активирующие и ингибирующие процесс транскрипции. Они функционируют как посредники между AR и аппаратом транскрипции генов. Нарушения в балансе коактиваторов и корепрессоров могут отражаться на активности рецептора (19, 21). Увеличение уровня коактиваторных белков может повышать активность андрогеновых рецепторов, придавать им иную специфичность, сенсибилизировать рецепторы к низким концентрациям лиганда и индуцировать их лиганд-независимую активацию (8, 10, 28) (рис. 17).
 
“Обходные пути” выживания трансформированных клеток простаты
Поддержание пролиферативной активности опухолевых клеток простаты может осуществляться и без участия AR-зависимых сигналов. Один из наиболее изученных механизмов данного типа - это модуляция апоптоза (рис. 17). Известно, что при гормональной аблации индуцируется массовый апоптоз эпителиальных клеток простаты. Однако в гормон-независимых простатических клетках наблюдается повышение экспрессии антиапоптотических белков (11, 25), которые обеспечивают выживание клеток опухоли в отсутствие гормональных стимулов. Инактивация некоторых генов-супрессоров опухолевого роста, приводящая к повышению активности Akt-киназы (элемента сигнального каскада, индуцируемого ростовыми факторами), также позволяет клеткам опухоли избежать апоптотической гибели. Наконец, еще один описанный антиапоптотический механизм связан с нейроэндокринными клетками простаты, секретирующими нейропептиды, которые могут поддерживать пролиферацию трансформированных клеток (8).
 
Стволовые клетки как возможная причина рефрактерности
Как мы уже говорили, в основе гипотезы об опухолевых стволовых клетках как первопричины развития рака лежит предположение о том, что только определенный тип клеток в ткани обладает туморогенным потенциалом (3). В опухолевой ткани простаты были идентифицированы клетки, составляющие не более 0,1% от общей клеточной популяции, экспрессирующие специфические маркеры CD44+/a2b1hiCD133+, не имеющие андрогеновых рецепторов и, по мнению авторов, обладающие свойствами раковых стволовых клеток (3). Считается, что данный тип клеток является резервуаром, за счет которого пополняется растущая опухолевая масса. В связи с отсутствием AR эти клетки не чувствительны к гормональной аблации и являются основной причиной рецидивирования опухоли, т.к. способны дифференцироваться как в гормон-зависимые, так и в гормон-независимые эпителиальные простатические клетки (рис. 17).
 
Мы перечислили основные пути формирования гормональной резистентности РП, понимание функционирования которых создает дополнительные возможности при разработке новой стратегии лечения опухолевых заболеваний данной локализации. Очевидно, что эта стратегия должна строиться на фармакологической блокаде основных путей выживания трансформированных простатических клеток, утративших зависимость от гормональных сигналов.
 
 
            Список литературы к Главе 10
  1. Buchanan G., Greenberg N.M., Scher H.I. et al. (2001) Collocation of androgen receptor gene mutations in prostate cancer. Clin Cancer Res, 7, 1273–1281;
  2. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. (2004) Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med, 10, 33–39;
  3. Collins A.T., Berry P.A., Hyde C. et al. (2005) Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res, 65, 10946–10951;
  4. Craft N., Shostak Y., Carey M. et al. (1999) A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase. Nat Med, 5, 280–285;
  5. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. (1994) Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor. Cancer Res, 54, 5474–5478;
  6. Culig Z., Steiner H., Bartsch G. et al. (2005) Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth. J Cell Biochem, 95, 497–505;
  7. Debes J.D., Sebo T.J., Lohse C.M. et al. (2003) p300 in prostate cancer proliferation and progression. Cancer Res, 63, 7638–7640;
  8. Debes J.D., Tindall D.J. (2004) Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer. N Engl J Med, 351, 1488–1489;
  9. Feldman B.J., Feldman D. (2001) The development of androgen-independent prostate cancer. Nat Rev Cancer, 1, 34–45;
  10. Fujimoto N., Yeh S., Kang H.Y. et al. (1999) Cloning and characterization of androgen receptor coactivator, ARA55, in human prostate. J Biol Chem, 274, 8316–8321;
  11. Furuya Y., Krajewski S., Epstein J.I. et al. (1996) Expression of bcl-2 and the progression of human and rodent prostatic cancers. Clin Cancer Res, 2, 389–398;
  12. Gelmann E.P. (2002) Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol, 20, 3001–3015;
  13. Gioeli D., Ficarro S.B., Kwiek J.J. et al. (2002) Androgen receptor phosphorylation. Regulation and identification of the phosphorylation sites. J Biol Chem, 277, 29304–29314;
  14. Grayhack J.T., Keeler T.C., Kozlowski J.M. (1987) Carcinoma of the prostate. Hormonal therapy. Cancer, 60, 589–601;
  15. Gregory C.W., Johnson R.T., Mohler J.L. et al. (2001) Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res, 61, 2892–2898;
  16. Holzbeierlein J., Lal P., LaTulippe E. et al. (2004) Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgen-responsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol, 164, 217–227;
  17. Huggins C. (1967) Endocrine-induced regression of cancers. Cancer Res, 27, 1925–1930;
  18. Jemal A., Murray T., Ward E. et al. (2005) Cancer statistics. CA Cancer J Clin, 55, 10–30;
  19. Kang Z., Janne O.A., Palvimo J.J. (2004) Coregulator recruitment and histone modifications in transcriptional regulation by the androgen receptor. Mol Endocrinol, 18, 2633–2648;  
  20. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. (1986) Treatment of prostate cancer with gonadotropin-releasing hormone agonists. Endocr Rev, 7, 67–74;
  21. Li P., Yu X., Ge K. et al. (2002) Heterogeneous expression and functions of androgen receptor co-factors in primary prostate cancer. Am J Pathol, 161, 1467–1474;
  22. Linja M.J., Savinainen K.J., Saramaki O.R. et al. (2001) Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res, 61, 3550–3555;
  23. Loberg R.D., Logothetis C.J., Keller E.T. et al. (2005) Pathogenesis and treatment of prostate cancer bone metastases: targeting the lethal phenotype. J Clin Oncol, 23, 8232–8241;
  24. Makridakis N., Ross R.K., Pike M.C. et al. (1997) A prevalent missense substitution that modulates activity of prostatic steroid 5-reductase. Cancer Res, 57, 1020–1022;
  25. McDonnell T.J., Troncoso P., Brisbay S.M. et al. (1992) Expression of the proto-oncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer. Cancer Res, 52, 6940–6944;
  26. Paget S. (1989) The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Cancer Metastasis Rev, 8, 98–101;
  27. Roudier M.P., True L.D., Higano C.S. et al. (2003) Phenotypic heterogeneity of end-stage prostate carcinoma metastatic to bone. Hum Pathol, 34, 646–653;
  28. Scher H.I., Sawyers C.L. (2005) Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol, 23, 8253–8261;
  29. Shi X.B., Ma A.H., Xia L. et al. (2002) Functional analysis of 44 mutant androgen receptors from human prostate cancer. Cancer Res, 62, 1496–1502;
  30. Taplin M.E., Balk S.P. (2004) Androgen receptor: a key molecule in the progression of prostate cancer to hormone independence. J Cell Biochem, 91, 483–490;
  31. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. (1995) Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med, 332, 1393–1398; 
  32. Taplin M.E., Rajeshkumar B., Halabi S. et al. (2003) Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 9663. J Clin Oncol, 21, 2673–2678;
  33. Tindall D., Horne F.M., Hruszkewycz A. et al. (2004) Symposium on androgen action in prostate cancer. Cancer Res, 64, 7178–7180;
  34. Visakorpi T., Hyytinen E., Koivisto P. et al. (1995) In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet, 9, 401–406;
  35. Zhao X.Y., Malloy P.J., Krishnan A.V. et al. (2000) Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor. Nat Med, 6, 703–706.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru