Глава2

Глава 2. Гормональные сигнальные каскады в регуляции канцерогенеза клеток предстательной железы

Начало формы

Общеизвестно, что мужские половые гормоны андрогены необходимы для развития и функционирования предстательной железы (ПЖ). Биологическая активность андрогенов реализуется через андрогеновые рецепторы (AR) и представлена цепью последовательных событий, включающих синтез тестостерона (который осуществляется преимущественно в яичках), транспорт гормона в ткани–мишени и превращение тестостерона посредством 5a-редуктазы в более активный метаболит 5a-дигидротестостерон (DHT). Тестостерон и DHT, взаимодействуя с андрогеновым рецептором, активируют его транскрипционную активность через фосфорилирование последнего и кооперацию с белками-коактиваторами (44) (рис. 5).

Андрогеновый рецептор и модуляторы его активности играют исключительно важную роль в развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и рака предстательной железы (РПЖ). На начальных этапах развития этих патологий главными действующими лицами являются андрогены, что обуславливает назначение в таких случаях препаратов гормональной терапии, снижающих синтез андрогенов и блокирующих активность AR(14). Однако, как показывают многолетние наблюдения, блокада гормональных стимулов не останавливает развитие патологических процессов, а переводит их в статус гормон-резистентности.

В многочисленных исследованиях установлено, что AR активно экспрессируются на всех стадиях прогрессии РПЖ и обнаруживаются в большинстве случаев рефрактерного рака (23, 38, 47). Выявленные мутации в структуре генов AR, выделенных из тканей гормон-резистентных опухолей, как правило, не оказывали негативного влияния на транскрипционную активность рецептора. Эти наблюдения дают основание предполагать, что нарушение функции AR не является основной причиной резистентности опухолей простаты к гормональной терапии. Скорее всего, в основе явления рефрактерности лежат изменения в функциональной активности рецептора, обусловленные нарушением сигнальных каскадов; нарушения экспрессии белков-корегуляторов, а также специфические мутации в генах AR. Последние приводят к таким изменениям специфичности рецепторов, при которых их активация происходит в результате взаимодействия с отличными от андрогенов лигандами.

 

Андрогеновые рецепторы в нормальной физиологии предстательной железы

Эмбриональное развитие предстательной железы находится в полной зависимости от синтеза тестостерона. На этой стадии развития также происходит превращение тестостерона при участии 5a-редуктазы в более активный андроген  5-дигидротестостерон (DHT), который и определяет морфогенез простаты. Частичное развитие ПЖ наблюдается и на фоне мутации в гене 5a-редуктазы, снижающей образование DHT, что указывает на возможность инициации этих процессов на фоне образования тестостерона. Однако полноценный морфогенез возможен лишь в присутствии DHT(52).

Вторым важным элементом нормального эмбриогенеза является андрогеновый рецептор. В качестве подтверждения этого факта можно привести результаты молекулярно-генетического исследования, проводившегося на специально выведенных нокаутированных по гену AR мышах. У взрослых особей с инактивированным геном андрогеновых рецепторов отсутствовала развитая предстательная железа (21). Установлено, что после формирования органа основная функция андрогенов состоит в поддержании физиологической активности  секреторного эпителия, т.е. именно того типа клеток, малигнизация которых приводит к развитию аденокарциномы (12).

В нормальной ткани предстательной железы скорость апоптотической клеточной гибели составляет примерно 1-2% в день. Этот процесс уравновешивается пролиферацией клеток (3). Резкое снижение концентрации в организме DHT, достигнутое, например, с помощью кастрации взрослых крыс, приводит к 70%-ному апоптозу секреторного эпителия. При этом не наблюдается существенных изменений показателей клеточной выживаемости в базальном эпителии стромы (16). Эти результаты согласуются с данными о том, что основная доля AR обнаруживается именно в секреторном эпителии. Из приведенных данных следует, что нормальная физиологическая концентрация тестостерона необходима для выживания секреторного эпителия простаты, однако для выполнения всех физиологических функций требуется присутствие DHT(53). Повышение концентрации сывороточных андрогенов у людей, принимающих анаболические стероиды, стимулирует пролиферативную активность клеток ПЖ, однако не приводит к развитию неопластических процессов (24).

Эти важные эпидемиологические наблюдения еще раз доказывают, что для развития онкологических процессов в предстательной железе одних андрогенных стимулов недостаточно.

Другое интересное явление, наблюдающееся при кастрации, - это регрессия крупных кровеносных сосудов. В то же время назначение тестостерона кастрированным животным восстанавливает сосудистый рост и секреторный эпителий. Поскольку, согласно  имеющимся литературным данным, сосудистые эндотелиальные клетки простаты не экспрессируют AR, можно заключить, что гормон-зависимая регуляция ангиогенеза, вероятно, осуществляется опосредованно, через влияние на эти процессы фактора роста эндотелия сосудов, синтезируемого стромальными клетками (5, 45).

 

Как AR проводит регуляторные сигналы

            Андрогеновый рецептор является лиганд-зависимым ДНК–связывающим белком, который при взаимодействии с геномом координирует формирование транскрипционного комплекса, обеспечивая экспрессию определенной группы генов. В состав ARвходят три структурно-функциональных домена:

1) N-концевой домен, участвующий в гомодимеризации рецептора и связывании с другими коактиваторами или корепрессорами,

2)    ДНК-связывающий домен, 

3) С-концевой домен, ответственный за связывание с лигандами (стероидными гормонами), а также за взаимодействие с белком теплового шока Hsp90 (м.м. 90 kDa), который стабилизирует AR во время его синтеза и формирования вторичной структуры (6).

Взаимодействие AR со специфическим лигандом сопровождается диссоциацией комплекса AR-Hsp90, димеризацией молекулы рецептора, транслокацией димера в ядро и связыванием его со специфическими участками в структуре промоторов или “энхансеров” гормон-зависимых генов (26, 29, 37). Связывание AR с ДНК инициирует присоединение других белков, формирующих транскрипционный комплекс, вызывая изменения в конформации хроматина и, в конечном счете, индуцируя экспрессию андроген-индуцибельных генов (рис.5) . Установлено, что при определенных генетических и эпигенетических изменениях активация AR может приобретать конститутивный характер, т.е. не зависеть от присутствия андрогенов.

 

Андрогеновые рецепторы в регуляции синтеза простат-специфического антигена

Простат-специфический антиген (PSA) является основным биохимическим маркером, широко используемым в скрининговых программах, нацеленных на раннее выявление рака простаты. PSA - это гликопротеид, относящийся к классу сериновых протеиназ (41). В нормальной простате PSA секретируется в протоки, где обеспечивает протеолитическую деградацию высокомолекулярных белков, синтезируемых в семенных пузырьках для предотвращения коагуляции семенной жидкости (31). Уровень PSA в нормальной простате примерно в миллион раз выше, чем в сыворотке крови. При развитии РПЖ уровень PSA в сыворотке начинает повышаться за счет структурных нарушений в протоках простаты. На фоне трансформации эпителиальных простатических клеток PSA активно секретируется во внеклеточную жидкость и попадает в общий кровоток. Экспрессия гена, кодирующего PSA, регулируется через активированный AR.

В регуляторной области гена PSA расположены три нуклеотидные последовательности – андроген-респонсивных элемента ARE (androgenresponseelements), обладающие сродством к комплексу AR-лиганд, которые отвечают за гормон-зависимую транскрипцию гена PSA(9). Прямые доказательства андроген-зависимой экспрессии PSA получены в экспериментах на андроген-независимой клеточной линии рака простаты PC-3, которая исходно не экспрессировала ни PSA, ни AR, однако после трансфекции геном ARи инкубации в присутствии андрогенов начинала продуцировать PSA(27).

Таким образом, уровень синтеза PSA отражает транскрипционную активность AR, которая может индуцироваться как взаимодействием рецептора с гормоном или его аналогами, так и альтернативными гормон-независимыми путями. Имея в виду, что активный AR играет исключительно важную роль в канцерогенезе простаты, увеличение показателей сывороточного PSA является, безусловно, тревожным симптомом.

 

Андрогеновые рецепторы и гормональная терапия РПЖ

Хотя, как мы уже упоминали, одного гормонального стимула для инициации онкогенеза в тканях предстательной железы недостаточно, андрогены и функциональный статус андрогеновых рецепторов, безусловно, являются ключевыми элементами развития РПЖ. Известно, что низкий уровень сывороточного тестостерона у мужчин с вновь диагностированным РПЖ коррелирует с высоким уровнем экспрессии AR.

Гормональная терапия при РПЖ, как правило, начинается с “химической кастрации”, которая достигается назначением агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Данный гормон синтезируется и выделяется гипоталамусом, поступает в гипофиз и стимулирует синтез гонадотропинов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Гонадотропины, в свою очередь, стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона у женщин или тестостерона у мужчин). Этот процесс регуляции определяется как гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось.

Около 80% больных РП позитивно реагируют на андрогенную аблацию. Однако у значительной части пациентов спустя 12-18 месяцев наблюдается прогресс заболевания, что указывает на развившуюся гормон-резистентность. Все последующие схемы лечения так и иначе направлены на фармакологическую коррекцию гормональной регуляции.

Выяснение механизмов передачи гормональных сигналов в предстательной железе очень важно как с теоретической, так и с практической точки зрения. Знания в этой области помогают не только лучше понять причины появления гиперплазии и малигнизации AR–позитивных простатических клеток, но и разработать эффективную стратегию профилактики и лечения возникающих в предстательной железы опухолей, в том числе имеющих гормон-резистентный статус.

Рассуждая о причинах гормональной резистентности опухолей простаты на фоне резкого снижения концентрации гормональных лигандов, логично предположить, что простатические клетки могут утрачивать андрогеновые рецепторы и вследствие этого терять зависимость от тестостерона. Однако, как мы уже упоминали, экспрессия AR регистрируется как в гормон-чувствительных, так и в гормон-резистентных опухолях (47). В литературе описаны редкие случаи, когда в опухолевых клетках наблюдалась полная утрата Х-хромосомы, в которой локализован ген, кодирующий AR(1). В то же время показано, что в 8% случаев рака простаты наблюдается гиперметилирование гена AR в промоторном участке, что приводит к его функциональной инактивации. Другая возможность “потери”  клетками андрогенового рецептора предполагает его протеолитическую деградацию через убиквитин-зависимый путь. Этот путь инициируется через фосфорилирование рецептора посредством Akt-киназы. Можно предположить, что в клетках с повышенной активностью Akt-киназы будет снижено содержание AR (32). Но, в любом случае, гормональную устойчивость клеток простаты нельзя объяснить только утратой ими андрогеновых рецепторов.

            Еще одно объяснение возникновения гормон-резистентности на фоне гормональной аблации может состоять в том, что при гормональной блокаде в тканях предстательной железы сохраняется достаточное количество DHT для осуществления физиологических функций. Известно, что андрогенная аблация, проведенная путем хирургического вмешательства, приводит к 90-95%-ному снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови, хотя при этом уровень DHT в тканях простаты снижается лишь на 50% (14). Напротив, прием агонистов гонадотропин-рилизинг гормона снижает содержание DHT в тканях простаты на 90% (17). По некоторым данным, добавление в схему гормональной терапии Флутамида, нестероидного антиандрогена, существенно снижает способность остаточного DHT активировать AR(28). Однако применение различных схем гормональной терапии РПЖ (40) никак не сказывалось на общей продолжительности жизни пациентов.

Приведенные данные однозначно свидетельствуют о том, что:

1)                различная эффективность блокады гормональных стимулов при   раке простаты не является причиной прогрессии заболевания на фоне гормональной аблации ;

2)    возможности гормональной терапии в плане подавления опухолевого роста клеток простаты на сегодняшний день в значительной степени исчерпаны, и, следовательно, дальнейшее развитие данного направления лечения едва ли целесообразно;

3) будущий прогресс противоопухолевой терапии при РП лежит в области комбинированного использования антиандрогенных препаратов и новых лекарственных средств, блокирующих иные (альтернативные) механизмы выживания трансформированных клеток простаты.

Молекулярные механизмы рефрактерности рака простаты мы рассмотрим ниже (см. гл. 10 ч. I).

 

Андрогенная блокада и апоптоз клеток предстательной железы

Известно, что андрогенная блокада приводит к драматическому снижению популяции нормальных секреторных эпителиальных клеток простаты, индуцируя их апоптотическую гибель. Однако в последние годы накапливаются данные о том, что опухолевые клетки вырабатывают механизмы устойчивости к апоптозу в условиях андрогенной блокады (2, 42).В нескольких независимых исследованиях было установлено, что в тканевых образцах рака простаты человека, полученных спустя 2-3 месяца после андрогенной аблации, обнаруживаются морфологически измененные зоны без признаков некроза или апоптоза (40, 42).

Гистохимический анализ опухолей простаты человека, проведенный на   седьмой день после орхиэктомии (хирургического удаления яичка), показывает, что в 88% образцов опухолевой ткани наблюдается снижение пролиферативной активности, определенной по уровню маркера Ki-67, однако в 60% образцов этой же ткани не наблюдалось каких-либо признаков апоптоза (50). В другой работе авторы наблюдали апоптотические изменения лишь в 3,4% тканевых образцов опухолей после полной гормональной блокады (36). Аналогичные результаты были получены в экспериментах на специальной линии крыс DunningR3337, которая широко используется как модель рака простаты. Кастрация животных сопровождалась выраженной инволюцией нормальных эпителиальных клеток простаты, но существенно не влияла на количество опухолевых клеток (4)

Приведенные данные свидетельствуют о том, что, в отличие от нормальных тканей простаты, трансформированные простатические клетки обладают устойчивостью к индукции апоптоза на фоне гормональной аблации. Одна из главных причин этого феномена, по-видимому, состоит в активации экспрессии генов-супрессоров апоптоза и, как следствие, индукции экспрессии соответствующих антиапоптотических белков (Bcl-2, Bcl-x, Mcl-1) (10).

Другой вероятный механизм развития устойчивости опухолевых клеток к апоптотическим сигналам опосредуется через фактор роста фибробластов (FGF). Установлено, что этот ростовой фактор повышает жизнеспособность опухолевых клеток, вызывая активацию антиапоптотического белка Bcl-2 (43).

Возникает вопрос:cохраняется ли патогенетическая роль AR при рефрактерном раке простаты? Получение ответа на него имеет важное значение для разработки стратегии лечения опухолей простаты, перешедших в новое качественное (гормон-резистентное) состояние.

Авторы работы, опубликованной в 2002 г., изучали данную проблему на гормон-чувствительных (LNCaР) и гормон-резистентных (LNCaР-Rf) клеточных линиях рака простаты человека. Было показано, что активность AR блокировалась микроинъекцией антител к AR и/или рибозимов (коротких молекул РНК, обладающих каталитической активностью) к мРНК рецептора. И в том, и в другом случае наблюдалось снижение пролиферативной активности клеток, что свидетельствует о сохранении роли AR-зависимых сигналов даже в гормон-независимых клеточных линиях. Авторы рассматривают несколько возможных механизмов, лежащих в основе обнаруженного ими явления. Это:

1) амплификация, или увеличение копийности гена AR(редко наблюдается при первичном раке, но регистрируется примерно в 30% рефрактерных опухолей);

2) изменение специфичности рецепторов в результате мутаций;

3) активация AR при участии ростовых факторов, цитокиновили белков-ко-активаторов (55).

Совсем недавно на специально полученной клеточной линии рака простаты MDA-1 с высоким уровнем экспрессии AR и PSAбыло установлено, что гормон-зависимые сигналы играют важную роль в процессах инвазии опухолевых клеток. Блокирование функции AR или удаление из культуральной среды андрогенов снижало инвазивные свойства клеток MDA-1. Дочерняя линия, полученная на основе клеток MDA-1 и обладающая рефрактерными свойствами, также характеризовалась высоким уровнем экспрессии AR, но при этом была более инвазивна. В этой же работе было показано, что активность металлопротеиназ 2 (ММР-2) и 9 (ММР-9) - общепризнанных маркеров инвазии - регулируется через AR–зависимые сигналы и тесно коррелирует с инвазивностью как гормон-зависимых, так и гормон-независимых клеток.

Основной вывод, вытекающий из цитируемой работы и имеющий важное значение для клинической практики, звучит так:  активированные андрогеновые рецепторы вносят существенный вклад в развитие инвазивности опухолей простаты вне зависимости от гормонального статуса последних  (20)

 

Как AR превращается из супрессора клеточного роста и фактора дифференцировки в онкоген, инициирующий канцерогенез

К настоящему моменту накоплено большое количество фактов, свидетельствующих о том, что инициация канцерогенеза простаты сопровождается радикальными нарушениями при проведении AR-зависимых внутриклеточных сигналов. Последовательность происходящих при этом событий можно представить следующим образом.

В норме пул эпителиальных секреторных клеток простаты пополняется за счет так называемых транзиторно-амплифицирующихся клеток (ТАК). Эти клетки экспрессируют очень малое количество AR. По мере их созревания повышается уровень экспрессии AR, и при достижении определенного уровня ARобразующийся комплекс лиганд-AR становится супрессором пролиферации этих клеток и индуктором дифференцировки ТАК в зрелый секреторный эпителий (33, 51).Есть данные, что супрессорная активность комплекса лиганд-рецептор реализуется через стимуляцию синтеза белка р27- ингибитора циклин-зависимых киназ (7, 48).

Совершенно иная картина наблюдается в очагах воспалительной атрофии и гиперплазий. В этом случае клетки  активно экспрессируют AR и пролиферируют в ответ на гормональный стимул (11, 13).

Таким образом, вероятно, уже на ранних стадиях канцерогенеза происходят изменения ключевых механизмов гормональнальной регуляции клеток простаты. Если в норме их деятельность регулируется путем взаимодействия циркулирующего гормона с рецептором по аутокринному типу, то в трансформированных клетках андрогеновый рецептор способен активироваться независимо от гормона и самостоятельно (посредством паракринной регуляции) стимулировать клеточный рост.

Отсюда можно заключить, что в процессе канцерогенеза происходит переход от аутокринной регуляции клеточной активности к паракринной, что сопровождается утратой физиологических функций андрогеновых рецепторов и превращением рецептора в источник онкогенных сигналов (18, 19, 54).

Итак, мы выяснили, что в ходе канцерогенеза имеет место функциональная трансформация андрогенового рецептора. Однако, независимо от этого, в дальнейшем его активация может по-прежнему индуцироваться андрогенами, но может носить и конститутивный характер. Если с этих позиций рассматривать эффективность гормональной аблации как основного метода терапии рака простаты, то становится очевидно, что аблация вызывает элиминацию только гормон-зависимых опухолевых клеток, потому что андрогены необходимы для их пролиферации и выживания (18). В то же время известно, что опухоли простаты исходно гетерогенны и состоят как из гормон-зависимых, так и гормон-независимых клеточных клонов (25). А значит, на фоне андрогенной блокады андроген-независимые клетки получают значительные селективные преимущества, что клинически проявляется в рецидивировании опухолевых процессов и развитии рефрактерного рака.

Следует пояснить, что, с этой точки зрения, даже гормон-резистентные опухоли простаты будут по-прежнему сохранять зависимость от AR-сигналов. Но эта зависимость будет определяться не концентрацией циркулирующих гормонов, а внутриклеточной способностью рецептора транслоцироваться в ядро и стимулировать экспрессию генов пролиферации и выживания (34).

Если принять эту модель развития рака простаты за основу, то следует признать, что эффективная лекарственная терапия при данном опухолевом заболевании  должна быть нацелена на молекулярные механизмы лиганд-независимой активации AR, процессы транслокации рецептора в ядро и формирование транскрипционных комплексов.

 

Эстроген-зависимые сигнальные каскады

Роль андрогенов в канцерогенезе простаты была рассмотрена нами достаточно подробно. Однако известно, что определенное влияние на пролиферативную активность эпителиальных клеток предстательной железы оказывают также женские половые гормоны (39, 49). Доказано, что развитие рака простаты у стареющих мужчин происходит на фоне снижения андрогенов и увеличения содержания эстрогенов (22). Установлено, что рецепторы женских половых гормонов ERaэкспрессируются в стромальных клетках как в норме, так и при опухолевой трансформации. Для рецепторов ERß обнаружена другая закономерность - их уровень экспрессии весьма незначителен при развитии рака простаты и существенно увеличивается в случае метастазов в кости, лимфатические узлы и мозг (30). Высокая активность ароматазы, превращающей тестостерон в эстрадиол, регистрируется в трансформированных простатических клетках, тогда как в нормальной ткани этот фермент не обнаруживается (15).

В пользу патогенетической роли эстрогенов в канцерогенезе простаты свидетельствуют также данные о снижении экспрессии ядерных эстроген-связанных рецепторов (estrogen-relatedreceptors, ERR) при метастатическом РП (8). На различных клеточных линиях РП установлен стимулирующий эффект эстрогенов на пролиферацию трансформированных клеток, который снимался добавлением в культуральную среду антисмысловых олигонуклеотидов к мРНК ERß (35).  

При длительном культивировании гормон-чувствительных опухолевых простатических клеток линии LNCaP регистрировалось нарастание активности ферментных систем, превращающих эстрон в более активные метаболиты эстрогенов (46). Наконец, было показано, что различные соединения с антиэстрогенной активностью, в частности широко известный препарат Тамоксифен, обладают антипролиферативной активностью в отношении клеток рака простаты (30). Представленные данные, несомненно, подтверждают патогенетическую роль эстрогенов в развитии рака простаты, которая может быть реализована через рецепторы ERß как паракринным путем, так и через аутокринную регуляцию пролиферативной активности трансформированных простатических клеток.

 

 

Список литературы к Главе 2

 

  1. Alers J.C., Rochat J., Kritenburg P.-J. et al. (2000) Identification of genetic markers for prostatic cancer progression. Lab Invest 80, 931–942;
  2. Armas O.A., Aprikian A.G., Melamed J. et al. (1994) Clinical and pathobiological effects of neoadjuvant total androgen ablation on clinically localized prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 18, 979–991;
  3. Berges R.R., Vukanovic J., Epstein J.I. et al. (1995) Implication of cell kinetic changes during the progression of human prostate cancer. Clin Cancer Res 1, 473–480;  
  4. Brandstrom A., Westin P., Bergh A., Cajander S., Damber J.-E. (1994) Castration induces apoptosis in the ventral prostate but not in an androgen-sensitive prostatic adenocarcinoma in the rat. Cancer Res 54, 3594–3601;
  5. Burchardt M., Burchardt T., Chen M.W. et al. (2000) Vascular endothelial growth factor-A expression in the rat ventral prostate gland and the early effects of castration. Prostate 43, 184–194;  
  6. Chadli A., Bouhouche I., Sullivan W. et al. (2000) Dimerization and N-terminal domain proximity underlie the function of the molecular chaperone heat shock protein 90. Proc Natl Acad Sci USA 97, 12524–12529;    
  7. Chen Y., Robles A.I., Martinez L.A. et al. (1996) Expression of G1 cyclins, cyclin-dependent kinases, and cyclin-dependent kinase inhibitors in androgen-induced prostate proliferation in castrated rats. Cell Growth Differ 7, 1571–1578;
  8. Cheung C.P., Yu S., Wong K.B. et al. (2005) Expression and functional study of estrogen receptor-related receptors in human prostatic cells and tissues. J Clin Endocrinol Metab, 90, 1830–1844;
  9. Cleutjens K.B.J.M., van Eekelen C.C.E.M., Van der Korput H.A.G.M. et al. (1996) Two androgen response regions cooperate in steroid hormone regulated activity of the prostate-specific antigen promoter. J Biol Chem 271, 6379–6388;
  10.  Colombel M., Symmans F., Gil S. et al. (1993) Detection of the apoptosis suppressing oncoprotein bcl-2 in hormone refractory human prostate cancers. Am J Pathol 143, 390–400;
  11. De Marzo A.M., Marchi V.L., Epstein J.I., Nelson W.G. (1999) Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis. Am J Pathol 155, 1985–1992;
  12. De Marzo A.M., Nelson W.G., Meeker A.K., Coffey D.S. (1998) Stem cell features of benign and malignant prostate epithelial cells. J Urol 160, 2381–2392;  
  13. De Marzo A.M., Putzi M.J., Nelson W.G. (2001) New concepts in the pathology of prostatic epithelial carcinogenesis. Urology 57(Suppl 1), 103–114;
  14. Denis L.J., Griffiths K. (2000) Endocrine treatment in prostate cancer. Sem Surg Oncol 18, 52–74;   
  15. Ellem S.J., Schmitt J.F., Pedersen J.S. et al. (2004) Local aromatase expression in human prostate is altered in malignancy. J Clin Endocrinol Metab, 89, 2434–2441;
  16. English H.F., Kyprianou N., Isaacs J.T. (1989) Relationship between DNA fragmentation and apoptosis in the programmed cell death in the rat prostate following castration. Prostate 15, 233–250;   
  17. Forti G., Salerno R., Moneti G. et al. (1989) Three-month treatment with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist of patients with benign prostatic hyperplasia: effects on tissue androgen concentration, 5alpha-reductase activity and androgen receptor content. J Clin Endocrinol Metab 68, 461–468;
  18. Gao J., Arnold J.T., Isaacs J.T. (2001) Conversion from a paracrine to an autocrine mechanism of androgen-stimulated growth during malignant transformation of prostatic epithelial cells. Cancer Res 61, 5038–5044;
  19. Gao J., Isaacs J.T. (1998) Development of an androgen receptor null model for identifying the site of initiation for androgen stimulation of proliferation and suppression of programmed (apoptotic) death of PC-82 human prostate cancer cells. Cancer Res 58, 3299–3306;
  20. Hara T., Miyazaki H. et al. (2008) Androgen receptor and Invasion in Prostate cancer,  Cancer Research 68,(4) 15, 1128-1135; 
  21. Heinlein C.A., Chang C. (2004) Androgen receptor in prostate cancer. Endocr Rev, 25(2), 276-308;
  22. Ho S.M. (2004) Estrogens and anti-estrogens: key mediators of prostate carcinogenesis and new therapeutic candidates. J. Cell Biochem., 91, 491–503;
  23. Hobisch A., Culig Z., Radmayr C. et al. (1996) Androgen receptor status of lymph node metastases from prostate cancer. Prostate 28, 129–135;  
  24. Hsing A.W. (2001) Hormones and prostate cancer: what’s next? Epidemiol Rev 23, 42–58;  
  25. Isaacs J.T. (1999) The biology of hormone refractory prostate cancer: why does it develop? Urologic Clinics of North America. 26, Philadelphia: WB Saunders Company; 263–273;
  26. Jain A., Lam A., Vivanco I., Carey M.F., Reiter R.E. (2002) Identification of an androgen-dependent enhancer within the prostate stem cell antigen gene. Mol Endocrinol 16, 2323–2337;
  27. Kollara A., Diamandis E.P., Brown T.J. (2003) Secretion of endogenous kallikreins 2 and 3 by androgen receptor-transfected PC-3 prostate cancer cells. J Ster Biochem Mol Biol 84, 493–502; 
  28. Labrie F., Dupont A., Giguere M. et al. (1988) Benefits of combination therapy with flutamide in patients relapsing after castration. Br J Urol 61, 341–346;
  29. Langley E., Zhou Z.X., Wilson E.M. (1995) Evidence for an anti-parallel orientation of the ligand-activated human androgen receptor dimer. J Biol Chem 270, 29983–29990;    
  30. Lau K.M., LaSpina M., Long J., Ho S.M. (2000) Expression of estrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta in normal and malignant prostatic epithelial cells: regulation by methylation and involvement in growth regulation. Cancer Res, 60, 3175–3182;
  31. Lilja H. (1985) A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. J Clin Invest 76, 1899–1903; 
  32. Lin H.-K., Wang L., Hu Y.-C. et al. (2002) Phosphorylation-dependent ubiquitylation and degradation of androgen receptor by Akt require Mdm2 E3 ligase,  EMBO J 21, 4037–4048;
  33. Ling M.T., Chan K.W., Choo C.K. (2001) Androgen induces differentiation of a human papillomavirus 16 E6/E7 immortalized prostate epithelial cell line. J Endocrinol 170, 287–296;
  34. Litvinov I., De Maso A.M., Isaacs J.T. (2003) Is the Achilles Hill for prostate cancer therapy a gain of function in androgen receptor signaling. The journal of Clinical endocrinology & metabolism, 88(7), 2972-2982.;
  35. Maggiolini M., Recchia A.G., Carpino A. et al. (2004) Oestrogen receptor beta is required for androgen-stimulated proliferation of LNCaP prostate cancer cells. J Mol Endocrinol, 32, 777–791;
  36. Matsushima H., Goto T., Hosaka Y. et al. (1999) Correlation between proliferation, apoptosis, and angiogenesis in prostate carcinoma and their relation to androgen ablation. Cancer 85, 1822–1827;
  37. Mitchell S.H., Murtha P.E., Zhang S. et al. (2000) An androgen response element mediates LNCaP cell dependent androgen induction of the hK2 gene. Mol Cell Endocrinol 168, 89–99;
  38. Mohler J.L., Chen Y., Hamil K. et al. (1996) Androgen and glucocorticoid receptors in the stroma and epithelium of prostatic hyperplasia and carcinoma. Clin Cancer Res, 2, 889–895;  
  39. Nanni S., Narducci M., Della P.L. et al. (2002) Signaling through estrogen receptors modulates telomerase activity in human prostate cancer. J Clin Invest, 110, 219–227;
  40. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group (2000) Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 355, 1491–1498;
  41. Reigman P.J.H., Vliestra R.J., van der Korput J.A.G.M. et al. (1989) Characterization of the prostate specific antigen gene: a novel kallikrein-like gene. Biochem Biophys Res Commun 159, 95–102;
  42. Reuter V.E. (1997) Pathological changes in benign and malignant prostatic tissue following androgen deprivation therapy. Urology 49(Suppl 3A), 16–22;
  43. Rosini P., Bonaccorsi L., Baldi E. et al. (2002) Androgen receptor expression induces FGF2, FGF-binding protein production, and FGF2 release in prostate carcinoma cells: role of FGF2 in growth, survival, and androgen receptor down modulation. Prostate 53, 310–321;
  44. Roy A.K., Lavrovsky Y., Song C.S. et al. (1999) Regulation of androgen action. Vit Horm 55, 309–352;   
  45. Russell P.J., Bennett S., Stricker P. (1998) Growth factor involvement in progression of prostate cancer. Clin Chem 44, 705–723;  
  46. Soronen P., Laiti M., Torn S. et al. (2004) Sex steroid hormone metabolism and prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol, 92, 281–286;
  47. Van der Kwast T.H., Schalken J., Ruizeveld de Winter J.A. et al. (1991) Androgen receptors in endocrine-therapy-resistant human prostate cancer. Int J Cancer 48, 189–193;  
  48. Waltregny D., Leav I., Signoretti S. et al. (2001) Androgen-driven prostate epithelial cell proliferation and differentiation in vivo involve the regulation of p27. Mol Endocrinol 15, 765–782;
  49. Wang Y.Z., Wong Y.C. (1998) Sex hormone-induced prostatic carcinogenesis in the noble rat: the role of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the development of prostate cancer. Prostate, 35, 165–177;
  50. Westin P., Stattin P., Dambler J.-E., Bergh A. (1995) Castration therapy rapidly induces apoptosis in a minority and decreases cell proliferation in a majority of human prostatic tumors. Am J Pathol 146, 1368–1375;
  51. Whitacre D.C., Chauhan S., Davis T. et al. (2002) Androgen induction of in vitro prostate cell differentiation. Cell Growth Differ 13, 1–11;
  52. Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. (1993) Steroid 5alpha-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 14, 577–593;    
  53. Wright A.S., Thomas L.N., Douglas R.C. et al. (1996) Relative potency of testosterone and dihydrotestosterone in preventing atrophy and apoptosis in the prostate of the castrated rat. J Clin Invest 98, 2558–2563;   
  54. Yang G., Ayala G., De Marzo A. et al. (2002) Elevated Skp2 protein expression in human prostate cancer: association with loss of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 and PTENand with reduced recurrence-free survival. Clin Cancer Res 8, 3419–3426;
  55. Zegarra-Moro O.L., Schmidt L.J., Huang H., Tindall D.J. (2002) Disruption of Androgen Receptor Function Inhibits Proliferation of Androgen-refractory Prostate Cancer Cells, Cancer Research 62, 1008-1013.

Конец формы

 


БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru