Глава 3

Глава 3. Рак простаты и модуляция андрогеновых рецепторов

Итак, мы выяснили, что андрогеновые рецепторы играют ключевую роль в инициации диспластических процессов в предстательной железе, и изучение механизмов регуляции их активности чрезвычайно важно как для расширения фундаментальных представлений о канцерогенезе простаты, так и для поиска путей их фармакологической коррекции при опухолевых заболеваниях данной локализации. Структурные особенности AR, характер их взаимодействия с лигандами, а также компонентами других внутриклеточных сигнальных каскадов будут предметом обсуждения в настоящей главе.
 
            Полиморфизм гена AR
N-концевая последовательность гена AR содержит две повторяющиеся области, полиморфные по длине. Повтор CAG кодирует полиглутаминовый кластер и расположен в N-концевом домене рецептора, необходимом для полноценной лиганд-индуцибельной транскрипции (37). Похожие структуры идентифицированы также в других генах, кодирующих факторы транскрипции (26), и, по всей видимости, определяют белок-белковые взаимодействия при образовании транскрипционных комплексов. Второй повтор имеет структуру GGN (полиглициновый повтор) и расположен в 3-концевой области CAG-повтора. Показано, что полиморфные вариации данных повторов могут влиять на транскрипционную активность гена ARinvitro(8, 39), а также повышать риск развития рака простаты (12, 14).
При изучении полиморфных вариантов гена AR у здоровых мужчин выявилась статистически значимая корреляция между длиной CAG-повторов и сывороточным уровнем PSA, что указывает на определенную роль указанных нуклеотидных последовательностей в регуляции транскрипционной активности андрогенового рецептора invivo(75). Также установлена достоверная корреляция между наличием коротких CAG-повторов и риском развития рака простаты (4, 29, 35).
Вместе с тем в целом ряде исследований не удалось обнаружить сколько-нибудь значимую связь между длиной повторов CAG и частотой появления спорадического или семейного рака простаты (50, 60). В настоящее время принято считать, что повтор CAG не играет существенной самостоятельной роли в развитии рака простаты, но может повышать риск его возникновения в сочетании с другими мутациями или дополнительными факторами риска. Обоснованность такого предположения хорошо иллюстрируется в работе, посвященной изучению структуры промоторной области гена PSA как опухолевого маркера (75). Как мы уже отмечали, в данной области расположен полиморфный участок связывания с активированным AR, называемый андроген-респонсивным элементом ARE (androgenresponseelement). Аллельные варианты гена PSAобозначаются как А- и G-аллели. Установлено, что носители гена AR с числом CAG-повторов меньше двадцати и гомозиготы по G-аллелю промоторной области гена PSA имеют в 5 раз больший риск развития рака простаты. Вполне вероятно, что при такой комбинации полиморфных аллелей андрогеновый рецептор приобретает большее сродство к промотору гена PSA, что, в конечном счете, стимулирует его транскрипцию и приводит к увеличению содержания PSA в тканях простаты. Известно, что одним из вкладов PSA в канцерогенез простаты является протеолитическая активность этого белка. Показано, в частности, что PSA повышает локальную активность инсулино-подобного фактора роста (IGF-1) через расщепление его ингибитора (15, 55).  
Второй GGN повтор изучен существенно хуже. Однако в экспериментах invitro установлено, что делеция этой последовательности примерно на 30% снижает транскрипционную активность AR(25). Эти данные позволяют предположить влияние данного повтора на активность ARinvivo. В одной из работ найдена ассоциативная связь между длиной GGN-повтора (не мене 16) и риском рецидивирования рака простаты (23).
 
            Амплификация гена AR
Амплификация (увеличение числа копий) гена AR рассматривается как основной механизм адаптации опухоли к низким концентрациям андрогенов после гормональной аблации. Данное явление встречается достаточно редко в клетках первичного рака простаты, не подвергавшегося медикаментозному лечению. По данным разных авторов, показатель амплификации гена AR в таких опухолях  колеблется от 0 до 5% (5, 22), в то время как в образцах рефрактерного рака простаты эта цифра достигает 20-30% (42, 70).
В основном амплифицированная форма гена AR сохраняет первоначальную структуру. Однако в двух независимых исследованиях была обнаружена мутация в 683-м нуклеотиде, приводящая к аминокислотной замене глицина на аланин (41, 71). Логично предположить, что амплификация гена AR должна приводить к повышенной экспрессии рецептора в клетках простаты. Вместе с тем количественное исследование в тканях рефрактерного РП с повышенной “дозой гена” AR не показало значительного увеличения содержания AR-мРНК-транскрипта по сравнению с нормальной тканью, хотя в одной из работ все-таки была отмечена положительная корреляция между амплификацией гена ARи содержанием PSA в опухоли (42).
 
Белки – корегуляторы AR
Транскрипционная активность стероидных рецепторов регулируется специальным семейством белков, получивших название “корегуляторы”, которые подразделяются на “коактиваторы” и “корепрессоры” (7). Установлено, что в  присутствии коактиваторных белков наблюдается активация стероидных рецепторов при низких концентрациях лиганда, в связи с чем было высказано вполне резонное предположение о том, что повышенная экспрессия коактиваторов может служить пусковым механизмом в канцерогенезе молочной железы и простаты. В последнее время эта гипотеза находит многочисленные экспериментальные подтверждения. Так в 64% случаев первичного рака груди обнаружена гиперэкспрессия белка-корегулятора SRC-3. Целый ряд других белков, для которых описана функция активации стероидных рецепторов, экспрессируется в опухолях молочной железы (2-13).При аденокарциноме простаты также была обнаружена повышенная экспрессия нескольких белков–коактиваторов. Например, белок SRC-1 имел высокий уровень экспрессии в 50% гормон-зависимых опухолей простаты по сравнению с нормальной тканью предстательной железы (28). В тканях рефрактерного рака простаты белок-коактиватор SRC-1 был обнаружен в 63% изученных образцов.
В одной из недавних работ было установлено, что на фоне высокой экспрессии коактиватора SRC-3 наблюдается повышенный синтез PSA. Оказалось, что SRC-3 облегчает взаимодействие РНК-полимеразы 2-го типа с “энхансером”, расположенным в регуляторной области гена PSA(46). Для других семейств коактиваторных белков также установлена прямая связь между уровнем их экспрессии и канцерогенезом предстательной железы (30, 36), что свидетельствует об универсальности данного механизма. Эта концепция рассматривается некоторыми авторами как вероятный подход к лечению рака простаты методами генотерапии. При этом подразумевается введение в ткань простаты генетических конструкций, кодирующих синтез пептидов - ингибиторов взаимодействия белков-коактиваторов с AR(9).
Другая группа белков, относящихся к категории “корепрессоров”, негативно регулирует транскрипционную активность AR(7). По механизму негативной регуляции эти белки можно разделить на следующие группы:
- модификаторы хроматина, 
- регуляторы взаимодействия доменов AR
- блокаторы взаимодействия AR с хроматином,
- блокаторы транслокации AR в клеточное ядро и
- ингибиторы привлечения коактиваторных белков в формирование транскрипционного комплекса.
Таким образом, активность AR определяется не только наличием лиганда, но и сложной системой взаимодействия большого семейства белков, активирующих и ингибирующих его активность.
 
            Взаимодействие AR и генов-супрессоров опухолевого роста
Для некоторых белков-супрессоров опухолевого роста обнаружена способность влиять на транскрипционную активность AR. В частности, показано, что белок ретинобластомы (pRb) может как активировать, так и ингибировать транскрипцию AR-зависимых генов (47).
Как известно, одна из наиболее детально изученных функций белка pRb заключается в его способности негативно влиять на клеточный цикл. Утрата этой функции приводит к развитию различных типов опухолей (73). В случае рака простаты установлена обратная корреляция между экспрессией белка ретинобластомы и стадией онкологического процесса (65). Снижение экспрессии pRb при раке простаты связывают с мутацией в структуре соответствующего гена (68). Обнаруженный парадокс, состоящий в том, что pRb, являясь активатором AR, утрачивает свою функцию в опухолевых простатических клетках, возможно, объясняется тем, что его ингибирующая способность в отношении клеточного цикла более значима для процессов малигнизации, чем модулирующая активность в отношении AR, хотя, вполне вероятно, что здесь задействованы и гораздо более сложные механизмы. Так, известно, что pRbспособен ингибировать клеточный цикл только будучи в нефосфорилированной форме. Фосфорилирование белка посредством циклин-зависимой киназы нейтрализует ингибирующую способность pRb(31). Вполне логично допустить, что различные физиологические активности данного опухоль-супрессорного белка находятся в зависимости от степени его фосфорилирования.
            В 2000 г. была опубликована работа, в которой удалось обнаружить связь между активацией андрогеновых рецепторов и функцией гена, кодирующего другой опухоль-супрессорный белок BRCA1 (77). Ранее мы достаточно детально останавливались на свойствах белка BRCA1 и его регуляторной функции в отношении эстрогеновых рецепторов в гормон-зависимых тканях (1). К настоящему моменту роль генов и белков BRCA однозначно доказана в развитии рака молочной железы. Известно, что герминальные мутации (мутации в половых клетках) генов BRCA1 и BRCA2, приводящие к потере ими опухоль-супрессорной функции, детерминируют наследственную предрасположенность к развитию рака груди и яичников и повышают риск развития этих заболеваний до 85%.
Что же касается участия генов и белков BRCAв канцерогенезе простаты, то здесь ситуация пока не столь однозначна. В рандомизированных эпидемиологических исследованиях не удалось обнаружить прямой зависимости между носительством мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 и неопластическими процессами в предстательной железе. Однако получены достаточно убедительные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что гены BRCAи кодируемые ими белки выполняют функции опухолевых супрессоров не только в клетках молочной железы и яичников, но и в клетках простаты (подробнее на результатах этих исследований мы остановимся в гл. 7 ч. I книги). Недавно было установлено, что белковый продукт гена BRCA2 способен активировать AR(57).
В отличие от генов pRb и BRCA ген-супрессор опухолевого роста PTEN (ген - гомолог фосфатазы и тензина) ингибирует функцию AR, стимулируя его деградацию. PTEN - это фосфатаза, которая негативно регулирует сигнальные ферменты - фосфатидил-инозит-3-киназу (PI3K) и Akt-киназу (59). Нарушение функции гена PTEN приводит к активации этих киназ и, как следствие, к интенсивной пролиферации клеток и снижению апоптоза. Показано, что при раке простаты утрата функции этого гена достоверно коррелирует с прогрессией опухоли (49). Можно предположить, что инактивация гена PTEN в результате мутации приводит к возникновению благоприятной ситуации для развития гиперпластических процессов, которая проявляется, с одной стороны, в увеличении активности AR, а, с другой стороны, в повышении активности киназ, усиленной пролиферации клеток и снижении апоптотической активности (рис. 23). Подробно об участии фосфатазы PTENв канцерогенезе простаты мы поговорим позже (см. гл. 1 ч. II).
 
Ростовые факторы в модуляции AR
            В последние годы развитие многих опухолевых заболеваний исследователи связывают с изменениями экспрессии ростовых факторов и/или их рецепторов (19). В отличие от стероидных гормонов, исходно находящихся в цитоплазме, ростовые факторы и цитокины оказывают влияние на клетку, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной поверхности. Вследствие таких взаимодействий инициируется сложный каскад реакций, связанных с фосфорилированием факторов транскрипции и активацией генной экспрессии.
Известно, что ростовые факторы могут стимулировать малигнизацию клеток предстательной железы как через взаимодействие с AR, так и действуя на другие сигнальные механизмы. Например, фактор роста фибробластов FGFстимулирует пролиферацию клеток опухоли простаты, оказывая митогенный эффект на клетки, лишенные AR(54)
Установлено, что ростовые факторы обладают способностью как стимулировать, так и ингибировать активность AR. В зависимости от этого могут наблюдаться различные сценарии развития клеточных событий. Стимулирование ростовыми факторами активности AR может обеспечить эффективную пролиферацию клеток при низких концентрациях андрогенов, а опосредованное факторами роста ингибирование AR- к клональной селекции популяции опухолевых клеток, способных пролиферировать в отсутствие андрогенов.
            Один из наиболее изученных ростовых факторов в онкологии - эпидермальный фактор роста (EGF). Семейство рецепторов EGF включает четыре структурно связанных мембранных тирозинкиназы: EGF-рецептор (EGFR, Her1, ErbB1), а также рецепторы Her2/neu (ErbB2), Her3 (ErbB3) и Her4 (ErbB4). Повышенная экспрессия одного из представителей данной группы - рецептора Her2/neu - описана при различных онкологических заболеваних, в частности при раке молочной железы, яичников, пищевода, желудка, немелкоклеточном раке легких и др. (56). По сравнению с указанными опухолями роль Her2/neu в канцерогенезе простаты менее очевидна. Некоторые авторы отмечают повышенную экспрессию Her2/neu при рефрактерном раке простаты (58). Установлено, что Her2/neu активирует AR через систему митоген-активируемых киназ MAPKи PI3K, а также усиливает AR-зависимую транскрипцию в присутствии дигидротестостерона (78). По общему мнению, экспрессия Her2/neu в опухолевой ткани повышает жизнеспособность трансформированных клеток простаты в условиях андрогенной блокады и способствует развитию рефрактерных форм рака.
 
TGFß и андрогеновые рецепторы
Трансформирующий фактор роста ß (TGFß) относится к семейству полипептидных ростовых факторов, которые в нормальной простате ингибируют пролиферацию эпителиальных клеток и, возможно, функционируют как факторы дифференцировки стромальных клеток простаты (44). Медиаторами TGFß в регуляции клеточной активности являются Smad-белки, отвечающие за фосфорилирование факторов транскрипции. Синтез TGFß преимущественно происходит в стромальных клетках, которые посредством этого фактора осуществляют паракриннную регуляцию пролиферативной активности эпителия простаты (48). Некоторые авторы высказывают предположение о том, что снижение восприимчивости эпителия простаты к ингибирующему эффекту TGFß может иметь значение при развитии РП (2).
В клинических наблюдениях установлено, что увеличение уровня сывороточного TGFß происходит параллельно с ростом уровня PSA, что указывает на определенную функциональную связь между указанными белками. В экспериментальных исследованиях прослеживается взаимодействие между AR и белками Smad. Например, показано, что трансфекция клеточных линий рака простаты геном  Smad3 стимулирует транскрипционную активность гена AR(38). В другой работе авторы наблюдали снижение активности ARпосле трансфекции геном Smad3 на фоне обработки клеток фактором TGFß в присутствии дигидротестостерона (32). Вероятно, регуляторная функция TGFß–зависимых сигнальных каскадов может корректироваться другими белками, участвующими в этом процессе. В клетках рака простаты чувствительность к TGFß-опосредованной регуляции может снижаться за счет уменьшения количества TGFß-рецепторов, в результате чего падает внутриклеточное содержание фосфорилированного Smad3 и, следовательно, уменьшается его ингибирующее действие в отношении AR. В этих условиях клеточная пролиферация и синтез PSA продолжаются на фоне низких концентраций андрогенов, что и имеет место при гормональной аблации.
 
Инсулино-подобный фактор роста
Инсулино-подобный фактор роста (IGF-I) обладает митогенной и антиапоптотической активностью, которая реализуется через IGF-I-рецептор (IGF-IR) (3). В сыворотке крови IGF-I циркулирует в комплексе с белком IGFBP-3, ингибирующим его активность. Как мы отмечали выше, гликопротеид PSA, являясь протеолитическим ферментом, способен избирательно расщеплять белок IGFBP-3, вызывая высвобождение IGF-I и определяя, таким образом, его биодоступность для клеток-мишеней (15).
Рис. 6 иллюстрирует патогенетическую роль инсулино-подобного фактора роста (IGF-1) в развитии гипер- и неопластических процессов в предстательной железе. Показано, что передача пролиферативных сигналов посредством IGF-1 осуществляется при взаимодействии с соответствующим рецептором (IGF-IR). Этому взаимодействию может препятствовать IGF-связывающий белок (IGFBP-3), который способен нейтрализовать действие данного ростового фактора. PSA, обладая специфической протеолитической активностью в отношении IGFBP-3 и вызывая его деградацию, высвобождает IGF-1, который, связываясь с рецептором, активирует сигнальные каскады, опосредованные киназами MAPKи PI3K.В результате аномальной IGF-1-зависимой индукции МАРК- и PI3K-сигнальных каскадов происходит активация транскрипционных факторов, транслоцирующихся в ядро и стимулирующих экспрессию генов, ответственных за процессы патологической клеточной пролиферации. Изменения в IGF-I-зависимой регуляции клеточной активности наблюдаются при многих онкологических заболеваниях, включая рак простаты (40)
В некоторых работах сывороточный уровень фактора IGF-I на фоне снижения уровня белка IGFBP-3 рассматривается как прогностический маркер развития РП (20). Прямые доказательства патогенетической роли IGF-I в канцерогенезе простаты получены на модели трансгенных мышей c повышенной экспрессией IGF-I в простате. У всех экспериментальных животных в 2-3-х-месячном возрасте развивалась гиперплазия предстательной железы с переходом в аденокарциному (18).  
Однако этим вклад компонентов IGF-1-зависимого сигнального каскада в развитие гипер- и неопластических процессов в предстательной железе не ограничивается. Как мы отмечали выше, компоненты МАРК- и PI3K-сигнальных путей, активируемые ростовыми факторами, в том числе инсулиноподобным фактором роста 1, способны модулировать транскрипционную активность андрогеновых рецепторов. Это классический пример т.н. перекрестного “cross-talk-взаимодействия” между элементами различных сигналтрансдукторных внутриклеточных путей. Хотя имеющиеся в литературе данные о влиянии фактора IGF-1 на активность AR носят противоречивый характер. Есть работы, в которых было показано, что в андроген-зависимых (линия LNCaP) и андроген-независимых (линия DU145) опухолевых клетках простаты в отсутствие экзогенных андрогенов фактор IGF-1 усиливал транскрипционную активность AR, т.е. повышал уровень экспрессии андроген-зависимых генов, в том числе гена PSA (16). По данным же других авторов, в AR-трансфицированныхгормон-нечувствительных клетках рака простаты линии РС-3 в присутствии IGF-1 наблюдалась ослабление проапоптотического эффекта со стороны андрогенов, что свидетельствует об ингибирующем влиянии IGF-1 на активность AR(45). Пока до конца не ясно, насколько точно отражают эти результаты истинную способность компонентов IGF-1-зависимых сигнальных каскадов модулировать транскрипционную активность андрогеновых рецепторов (33).
Подробнее на механизмах проведения IGF-1-зависимых сигнальных каскадов и их патогенетической роли в развитии гипер- и неопластических процессов в предстательной железе мы остановимся в гл. 1 ч. II данной книги в разделе Пролиферация, индуцируемая полипептидными ростовыми факторами.
 
            Интерлейкин-6 в модуляции функций андрогеновых рецепторов
Известно, что интерлейкин-6 (IL-6) принимает активное участие в клеточной дифференцировке и пролиферации. Отмечено значительное повышение концентрации этого цитокина в сыворотке пациентов с раком простаты, особенно в случае рефрактерных форм, что предполагает определенную роль IL-6 в развитии данного типа опухолей (21, 34).
Рецептор IL-6 (IL-6R) состоит из 6 субъединиц, ответственных за распознавание лиганда, и сигнал-проводящей субъединицы - гликопротеина gp130. Взаимодействие IL-6 с IL-6R сопровождается образованием мультимерного комплекса, состоящего из двух субъединиц IL-6R и двух молекул gp130 (72). Образование этого комплекса индуцирует аутофосфорилирование цитоплазматических Janus-тирозинкиназ (JAK1, JAK2), которые, в свою очередь, фосфорилируют gp130. Фосфорилированный gp130 способен мобилизовать транскрипционные факторы STAT-1 (signal transducer and activatorof transcription 1) и STAT-3 и обеспечить их фосфорилирование. В фосфорилированном виде STAT-белки образуют гомо- и гетеродимеры и транслоцируются в ядро, где функционируют как регуляторы транскрипции (17, 74). Помимо описанного пути регуляции, IL-6 активирует сигнальные каскады, ассоциированные с киназами MAPK и PI3K, а также индуцирует образование комплекса между гликопротеином gp130 и рецептором Her2/neu на клеточных линиях рака простаты (10).
Роль IL-6 в развитии гиперпластических процессов в предстательной железе до конца не определена, однако, учитывая многообразие эффектов этого цитокина, можно уверенно предположить его участие в онкогенезе по многим механизмам. В настоящее время считается доказанным, что одним из важных элементов развития многих видов опухолей является конститутивная активация транскрипционного фактора STAT-3. При рефрактерном раке простаты установлена связь между функционированием AR и STAT-белков, что, по мнению авторов, может стимулировать пролиферацию опухолевых клеток в условиях низкого содержания андрогенов (11) (см. гл. 1 ч. II).
           
Изменения специфичности AR при раке простаты
Как мы отмечали выше, на фоне гормональной аблации развивается гиперчувствительность AR к андрогенам, что позволяет опухолевым клеткам воспринимать гормональные сигналы при очень низких концентрациях андрогенов. Однако кроме этого, наблюдается еще один феномен, который может играть исключительно важную роль в прогрессии рака простаты. В этом случае андрогеновые рецепторы могут утрачивать строгую специфичность к андрогенам и активироваться при взаимодействии с эстрогенами, прогестероном, кортизолом и даже антиандрогенами. В специальной литературе этот феномен именуется как “релаксация специфичности” или “рецепторный промискуитет”, т.е. приобретенная способность андрогеновых рецепторов вступать в беспорядочные случайные взаимодействия с различными лигандами. В настоящее время это явление связывают с мутациями в структуре гена AR, либо с изменениями функций белков-коактиваторов. Но каковы бы ни были эти механизмы, явление “рецепторного промискуитета” имеет важное практическое значение, т.к. обеспечивает выживание опухолевых клеток на фоне гормональной блокады за счет других молекулярных сигналов и даже лекарственных средств с антиандрогенными свойствами.
 
Мутации в гене AR
При латентных формах рака простаты частота мутаций в гене AR колеблется в интервале от 0 до 4% (61). При метастатических формах опухолей простаты это значение достигает величины 21-44% (66). Анализ имеющихся литературных данных позволяет обнаружить отчетливую тенденцию к увеличению частоты мутаций в гене ARпо мере прогрессии РП. Тот факт, что при нелеченных формах опухолей достаточно часто встречаются мутантные формы AR, вероятно, свидетельствует о том, что гормональная терапия не является индуктором мутагенеза AR, а, скорее всего, создает условия для селекции трансформированных клеток простаты, уже несущих мутацию. По каким-то причинам именно эти клетки получают селективное преимущество на фоне гормональной блокады.
Следует отметить, что большинство описанных мутаций в гене AR имеют точечный характер и приводят к одиночным аминокислотным заменам (6). Следствием подобных минорных модификаций первичной последовательности рецептора является расширение спектра лигандов, активирующих AR(64). В итоге оказывается, что клетки, несущие данный тип мутаций, обладают большим пролиферативным потенциалом и постепенно начинают доминировать в общей опухолевой массе.
Среди многочисленных мутаций гена AR преобладают мутации, приводящие к двум типам физиологических последствий для клетки. Во-первых, это мутации, при которых антиандрогены приобретают свойства агонистов и стимулируют клеточную пролиферацию. Вторая группа мутаций придает AR сродство к андрогенам, синтезируемым корой надпочечников. Мутации первого типа обнаруживаются преимущественно при рефрактерном раке простаты (24, 64). Мутации второго типа были описаны в 30% случаев метастатического рака простаты (61, 64, 66).
Распространение второго типа мутаций при прогрессирующем РП позволяет предположить, что андрогены, синтезирующиеся корой надпочечников, могут играть важную самостоятельную роль в канцерогенезе клеток простаты и значительно снижать эффективность гормональной аблации как основного метода фармакотерапии. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о том, что на фоне андрогенной блокады сохраняется высокий уровень синтеза этих гормонов корой надпочечников, что может приводить к преимущественной селекции трансформированных клеток простаты, несущих соответствующую мутацию гена AR, и дальнейшему прогрессу опухолевого заболевания (43).
Эпидемиологические исследования, проведенные в Финляндии, также подтверждают важную роль данного типа мутаций. Оказалось, что наследственная мутации R725I в гене AR повышает риск развития рака простаты в 6 раз (53).
 
            Роль белков-коактиваторов в специфичности AR
Взаимодействие AR с белками-коактиваторами может влиять на сродство рецептора к различным лигандам и активировать его транскрипционную активность. Наиболее глубоко это явление изучено на примере белка ARA70 (76). Было установлено, что взаимодействие этого белка с нормальным AR придает последнему способность к активации в присутствии антиандрогенов (52). Учитывая тот факт, что повышенная экспрессия ARA70 отмечена при рефрактерном раке простаты (27), логично предположить, что лечение такого типа опухолей антиандрогенными препаратами может вызывать обратный эффект, т.к. в этом случае AR распознает ингибиторы как агонисты, вследствие чего стимулируется пролиферация опухолевых клеток.
Белок ARA70 также способствует активации AR андрогенами, синтезирующимися в надпочечниках в физиологических концентрациях (51). Очевидно, что этот путь активации рецептора играет важную роль в рецидивировании рака простаты после проведения гормональной блокады. Кроме белка ARA70, свойство активации рецептора адренальными андрогенами описано для супервиллина и некоторых мутантных форм катенина (67). Надо отметить, что мутации в гене катенина найдены в 5% биоптатов опухоли простаты. Показано, что одна из таких мутаций, ассоциированная с раком простаты (S33F), усиливает экспрессию AR в присутствии 1-10 нм андростендиона, т.е. в диапазоне концентраций адренального андрогена, определяемых у пациентов с РП как до, так и после гормональной аблации (43, 69).
            Для белка ARA70, мутантной формы катенина S33F и белка-коактиватора ARA 55 также установлена способность активировать AR в ответ на эстрадиол.
           Представленные данные иллюстрируют сложную и противоречивую картину патогенетической роли гормональных стимулов в пролиферации эпителиальных клеток простаты. Тем не менее, из всего вышесказанного можно сделать однозначный вывод: огромный клинический опыт гормональной терапии рака простаты и современное понимание молекулярных механизмов канцерогенеза и развития рефрактерности опухолей простаты свидетельствуют о том, что фармакологические возможности торможения опухолевого роста через блокаду андрогенных сигналов практически исчерпаны.
В нижеследующих главах первой части, а также во второй части книги мы детально проанализируем гормон-независимые пути канцерогенеза эпителиальных простатических клеток, обсудим множественную молекулярную природу рефрактерности и альтернативные (не являющиеся компонентами гормональных сигнальных каскадов) лекарственные мишени, имеющие первостепенную значимость для коррекции процессов малигнизации и преодоления резистентности в тканях простаты.
 
 
            Список литературы к Главе 3
 
 
  1. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. (2007) Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей, монография, Изд-во «Димитрейд График Групп», Москва;
  2. Barrack E.R. (1997) TGFß in prostate cancer: a growth inhibitor that can enhance tumorigenicity. Prostate, 31, 61–70;
  3. Baserga R., Hongo A., Rubini M. et al. (1997) The IGF-I receptor in cell growth, transformation and apoptosis. Biochim Biophys Acta, 1332, F105–F126;
  4. Bratt O., Borg A., Kristofferson U. et al. (1999) CAG repeat length in the androgen receptor gene is related to age at diagnosis of prostate cancer and response to endocrine therapy, but not prostate cancer risk. Br J Cancer, 81, 672–676; 
  5. Bubendorf L., Kononen J., Koivisto P. et al. (1999) Survey of gene amplifications during prostate cancer progression by high throughput fluorescence in situ hybridization on tissue microarrays. Cancer Res, 59, 803–806;
  6. Buchanan G., Greenberg N.M., Scher H.I. et al.(2001) Collocation of androgen receptor gene mutations in prostate cancer. Clin Cancer Res, 7, 1273–1281;
  7. Burd C.J., Morey L.M., Knudsen K.E. (2006) Androgen receptor corepressor and prostate cancer,  Endocrine-Related Cancer, 13 (4),  979-994;
  8. Chamberlain N.L., Driver E.D., Miesfeld R. (1994) The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function. Nucl Acids Res, 22, 3181–3186;
  9. Chang C.Y., McDonnell D.P. (2002) Evaluation of ligand-dependent changes in AR structure using peptide probes. Mol Endocrinol, 16, 647–660; 
  10. Chen T., Cho R.W., Stork P.J., Weber M.J. (1999) Elevation of cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate potentiates activation of mitogen-activated protein kinase by growth factors in LNCaP prostate cancer cells. Cancer Res, 59, 213–218;
  11. Chen T., Wang L.H., Farrar W.L. (2000) Interleukin 6 activates androgen receptor-mediated gene expression through a signal transducer and activator of transcription 3-dependent pathway in LNCaP prostate cancer cells. Cancer Res, 60, 2132–2135;
  12. Choong C.S., Wilson E.M. (1998) Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease. J Mol Endocrinol, 21, 235–257;
  13. Clark J., Edwards S., John M. et al. (2002) Identification of amplified and expressed genes in breast cancer by comparative hybridization onto microarrays of randomly selected cDNA clones. Genes Chromosomes Cancer, 34, 104–114; 
  14. Coetzee G.A., Ross R.K. (1994) Re: Prostate cancer and the androgen receptor. J Natl Cancer Inst,  86, 872–873;
  15. Cohen P., Peehl D.M., Graves H.C., Rosenfeld R.G. (1994) Biological effects of prostate specific antigen as an insulin-like growth factor binding protein-3 protease. J Endocrinol, 142, 407–415;
  16. Culig Z., Hobisch A., Hittmair A. et al. (1997) Synergistic activation of androgen receptor by androgen and luteinizing hormone-releasing hormone in prostatic carcinoma cells. Prostate, 32, 106–114;
  17. Darnell J.E., Kerr I.M., Stark G.R. (1994) Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science, 264, 1415–1421;
  18. DiGiovanni J., Kiguchi K., Frijhoff A. et al. (2000) Deregulated expression of insulin-like growth factor 1 in prostate epithelium leads to neoplasia in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA, 97, 3455–3460;
  19. Djakiew D. (2000) Dysregulated expression of growth factors and their receptors in the development of prostate cancer. Prostate, 42, 150–160;
  20. Djavan B., Waldert M., Seitz C., Marberger M. (2001) Insulin-like growth factors and prostate cancer. World J Urol, 19, 225–233;
  21. Drachenberg D.E., Elgamal A.A., Rowbotham R. et al. (1999) Circulating levels of interleukin-6 in patients with hormone refractory prostate cancer. Prostate,41, 127–133;
  22. Edwards J., Krishna N.S., Mukherjee R. et al. (2001) Amplification of the androgen receptor may not explain the development of androgen-independent prostate cancer. BJU Int, 88, 633–637;
  23. Edwards S.M., Badzioch M.D., Minter R. et al. (1999) Androgen receptor polymorphisms: association with prostate cancer risk, relapse, and overall survival. Int J Cancer,  84, 458–465;
  24. Gaddipati J.P., McLeod D.G., Heidenberg H.B. et al. (1994) Frequent detection of codon 877 mutation in the androgen receptor gene in advanced prostate cancer. Cancer Res, 54, 2861–2864;
  25. Gao T., Marcelli M., McPhaul M.J. (1996) Transcriptional activation and transient expression of the human androgen receptor. J Steroid Biochem Mol Biol, 59, 9–20;
  26. Gill G., Pascal E., Tseng Z.H., Tjian R. (1994) A glutamine-rich hydrophobic patch in transcription factor Sp1 contacts the dTAFII110 component of the Drosophila TFIID complex and mediates transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci USA;
  27. Gregory C.W., Hamil K.G., Kim D. et al. (1998) Androgen receptor expression in androgen-independent prostate cancer is associated with increased expression of androgen-regulated genes. Cancer Res, 58, 5718–5724;
  28. Gregory C.W., He B., Johnson R.T. et al. (2001) A mechanism for androgen receptor mediated prostate cancer after androgen deprivation therapy. Cancer Res, 61, 4315–431;
  29. Hakimi J.M., Schoenberg M.P., Rondinelli R.H. et al. (1997) Androgen receptor variants with short glutamine or glycine repeats may identify unique subpopulations of men with prostate cancer. Clin Cancer Res, 3, 1599–1608;
  30. Halkidou K., Gnanapragasam V.J., Mehta P.B. et al. (2003) Expression of Tip60, an androgen receptor coactivator, and its role in prostate cancer development. Oncogene, 22, 2466–2477;
  31. Harbour J.W., Dean D.C. (2000) The Rb/E2F pathway: expanding roles and emerging paradigms. Genes Dev, 14, 2393–2409;
  32. Hayes S.A., Zarnegar M., Sharma M. et al. (2001) Smad 3 represses androgen receptor-mediated transcription. Cancer Res, 61, 2112–2118; 
  33. Heinlein C.A., Chang C. (2004) Androgen receptor in prostate cancer. Endocr Rev, 25(2), 276-308;
  34. Hoosein N., Abdul M., McCabe R. et al. (1995) Clinical significance of elevation in neuroendocrine factors and interleukin-6 in metastatic prostate cancer. Urol Oncol, 1, 246–251;
  35. Ingles S.A., Ross R.K., Yu M.C. et al. (1997) Association of prostate cancer risk with genetic polymorphisms in vitamin D receptor and androgen receptor. J Natl Cancer Inst, 89, 166–170;
  36. Ishiguro H., Uemura H., Fujinami K. et al. (2003) 55 kDa Nuclear matrix protein (nmt55) mRNA is expressed in human prostate cancer tissue and is associated with the androgen receptor. Int J Cancer, 105, 26–32;
  37. Jenster G., van der Korput H.A.G.M., van Vroonhoven C. et al. (1991) Domains of the androgen receptor involved in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization,  Mol Endocrinol, 5, 1396–1404; 
  38. Kang H.Y., Lin H.K., Hu Y.C. et al. (2001) From transforming growth factor ß signaling to androgen action: identification of Smad 3 as an androgen receptor coregulator in prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 98, 3018–3023;
  39. Kazemi-Esfarjani P., Trifiro M.A., Pinsky L. (1995) Evidence for a repressive function of the long polyglutamine tract in the human androgen receptor: possible pathogenetic relevance for the (CAG)n-expanded neuronopathies, Hum Mol Genet, 4, 523–527;
  40. Khandwala H.M., McCutcheon I.E., Flyvbjerg A., Friend K.E. (2000) The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Rev, 21, 215–244;
  41. Koivisto P., Kononen J., Palmberg C. et al. (1997) Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. Cancer Res,  57, 314–319;
  42. Koivisto P.A., Helin H.J. (1999) Androgen receptor gene amplification increases tissue PSA protein expression in hormone refractory prostate carcinoma. J Pathol, 189, 219–223;
  43. Labrie F., Dupont A., Giguere M. et al.(1988) Benefits of combination therapy with flutamide in patients relapsing after castration. Br J Urol,  61, 341–346;
  44. Lee C., Sintich S.M., Mathews E.P. et al. (1999) Transforming growth factor ß in benign and malignant prostate. Prostate, 39, 285–290;
  45. Lin H.K., Yeh S., Kang H.Y., Chang C. (2001) Akt suppresses androgen-induced apoptosis by phosphorylating and inhibiting androgen receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 98, 7200–7205;
  46. Louie M.C., Yang H.Q., Ma A.H. et al. (2003) Androgen-induced recruitment of RNA polymerase II to a nuclear receptor-p160 coactivator complex. Proc Natl Acad Sci USA, 100, 2226–2230;
  47. Lu J., Danielsen M. (1998) Differential regulation of androgen and glucocorticoid receptors by retinoblastoma protein. J Biol Chem, 273, 31528–31533;
  48. Martikainen P., Kyprianou N., Isaacs J.T. (1990) Effect of transforming growth factor ß1 on proliferation and death of rat prostatic cells. Endocrinology, 127, 2963–2968;
  49. McMenamin M.E., Soung P., Perera S. et al. (1999) Loss of PTEN expression in paraffin-embedded primary prostate cancer correlates with high Gleason score and advanced stage. Cancer Res, 59, 4291–4296;
  50. Miller E.A., Stanford J.L., Hsu L. et al. (2001) Polymorphic repeats in the androgen receptor gene in high risk sibships. Prostate, 48, 200–205;
  51. Miyamoto H., Yeh S., Lardy H., Messing E., Chang C. (1998) 5-Androstenediol is a natural hormone with androgenic activity in human prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 95, 11083–11088;
  52. Miyamoto H., Yeh S., Wilding G., Chang C. (1998) Promotion of agonist activity of antiandrogens by the androgen receptor coactivator, ARA70, in human prostate DU145 cells. Proc Natl Acad Sci USA, 95, 7379–7384;
  53. Mononen N., Syrjakoski K., Matikainen M. et al. (2000) Two percent of Finnish prostate cancer patients have a germ-line mutation in the hormone binding domain of the androgen receptor. Cancer Res, 60, 6479–6481;
  54. Nakamoto T., Chang C.S., Li A.K., Chodak G.W. (1992) Basic fibroblast growth factor in human prostate cancer cells. Cancer Res, 52, 571–577;
  55. Peehl D.M. (1995) Prostate-specific antigen role and function. Cancer, 75, 2021–2026;
  56. Salomon D.S., Brandt R., Ciardiello F., Normanno N. (1995) Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol, 19, 183–232;
  57. Shin S., Verma I.M. (2003) BRCA2 cooperates with histone acetyltransferases in androgen receptor-mediated transcription. Proc Natl Acad Sci USA,  100, 7201–7206;
  58. Signoretti S., Montironi R., Manola J. et al. (2000) Her2-neu expression and progression toward androgen independence in human prostate cancer. J Natl Cancer Inst,  92, 1918–1925;
  59. Simpson L., Parsons R. (2001) PTEN: life as a tumor suppressor. Exp Cell Res,  264, 29–41;
  60. Stanford J.L., Just J.J., Gibbs M. et al. (1997) Polymorphic repeats in the androgen receptor gene: molecular markers of prostate cancer risk. Cancer Res, 57, 1194–1198;
  61. Suzuki H., Sato N., Watabe Y. et al. (1993) Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer. J Steroid Biochem Mol Biol,  46, 759–765; 
  62. Taplin M.E., Bubley G.J., Ko Y.J. et al. (1999) Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist. Cancer Res, 59, 2511–2515;
  63. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. (1995) Mutation of the androgen receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med,  332, 1393–1398;
  64. Taplin M.E., Rajeshkumar B., Halabi S. et al. (2003) Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: cancer and leukemia group B study 9663. J Clin Oncol, 21, 2673–2678;
  65. Theodorescu D., Broder S.R., Boyd J.C. et al. (1997) p53, bcl-2, and retinoblastoma proteins as long-term prognostic markersinlocalizedcarcinoma of the prostate. J Urol , 158, 131–137;
  66. Tilley W.D., Buchanan G., Hickey T.E., Bentel J.M. (1996) Mutations in the androgen receptor gene are associated with progression of human prostate cancer to androgen independence. Clin Cancer Res, 2, 277–285; 
  67. Ting H.-J., Yeh S., Nishimura K., Chang C. (2002) Supervillin associates with androgen receptor and modulates its transcriptional activity. Proc Natl Acad Sci USA, 99, 661–666;
  68. Tricoli J.V., Gumerlock P.H., Yao J.L. et al., The Cooperative Prostate Network (1996) Alterations in the retinoblastoma gene in human prostate adenocarcinoma. Genes Chromosomes Cancer, 15, 108–114;
  69. Truica C.I., Byers S., Gelmann E.P. (2000) ß-Catenin affects androgen receptor transcriptional activity and ligand specificity. Cancer Res, 60, 4709–4713;
  70. Visakorpi T., Hyytinen E., Koivisto P. et al. (1995) In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet, 9, 401–406;
  71. Wallen M.J., Linja M., Kaartinen K. et al. (1999) Androgen receptor gene mutations in hormone refractory prostate cancer. J Pathol, 189, 559–563;
  72. Ward L.D., Howlett G.J., Discolo G. et al. (1994) High affinity interleukin-6 receptor is a hexameric complex consisting of two molecules each of interleukin-6, interleukin-6 receptor, and gp130. J Biol Chem, 269, 23286–2328;
  73. Weinberg R.A. (1995) The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell, 81, 323–330; 
  74. Wen Z., Zhong Z., Darnell Jr J.E. (1995) Maximal activation of transcription by STAT1 and STAT3 requires both tyrosine and serine phosphorylation. Cell, 82, 241–250;
  75. Xue W.M., Coetzee G.A., Ross R.K. et al. (2001) Genetic determinants of serum prostate-specific antigen levels in healthy men from a multiethnic cohort, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev , 10, 575–579; 
  76. Yeh S., Chang C. (1996) Cloning and characterization of a specific coactivator, ARA70, for the androgen receptor in human prostate cells. Proc Natl Acad Sci USA,  93, 5517–5521; 
  77. Yeh S., Hu Y.C., Rahman M. et al. (2000) Increase of androgen-induced cell death and androgen receptor transactivation by BRCA1 in prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 97, 11256–11261;
  78. Zimmerman S., Moelling K. (1999) Phosphorylation and regulation of Raf by Akt (protein kinase B). Science, 286, 1741–1744.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru