Глава 5

 

Гипотеза о роли стволовых клеток в канцерогенезе - одна из наиболее интригующих концепций, появившихся в онкологии за последние годы. Появляется все больше фактов, свидетельствующих о том, что, по всей видимости, она является универсальной для опухолей различного происхождения. В настоящей главе мы попытаемся систематизировать литературные данные, касающиеся роли стволовых клеток в развитии рака простаты. А рассмотрение этого вопроса начнем с анализа структурной организации предстательной железы.
Как известно, простата - это железистый орган, состоящий из трех основных типов эпителиальных клеток, каждый из которых в разной степени может быть вовлечен в канцерогенез. Базальные клетки формируют клеточный слой вдоль базальной мембраны. Нейроэндокринные клетки также расположены вдоль базальной мембраны и секретируют различные пептидные факторы, поддерживающие жизнеспособность и пролиферацию эпителия. Эпителиальные клетки, выстилающие протоки предстательной железы, располагаются над базальным эпителием и секретируют простат-специфические белки. Простата содержит также различные типы стромальных клеток, включая фибробласты, миофибробласты, клетки гладкомышечной мускулатуры, которые способны управлять ростом и дифференцировкой эпителиальных клеток. Наконец, в предстательной железе присутствуют также сосудистые и стромальные эндотелиальные клетки.
В классических экспериментах, проведенных IsaacsJ.T.и соавт., было показано, что на фоне хирургической или медикаментозной кастрации в предстательной железе включаются механизмы апоптоза и наблюдается массовая гибель эпителиальных клеток, чья жизнеспособность зависит от мужских половых гормонов (3). Если дефицит андрогенов в организме животного возмещался, то клетки простаты регенерировали и восстанавливали секреторную функцию. При этом подобного рода процессы инволюции и регенерации можно было повторять многократно (6). Результаты данных экспериментов позволили говорить о наличии в предстательной железе стволовых клеток c большим потенциалом к самообновлению и дифференцировке.
В описанных экспериментах гормональная аблация в меньшей степени затрагивала клетки базального слоя, откуда следовало, что стволовые клетки простаты расположены именно в этой области. Эти клетки экспрессировали антиапоптотический белок Bcl-2, характерный для стволовых клеток (15). Было установлено, что одним их характерных маркеров данного типа клеток является также маркер р63. У мышей, дефектных по гену р63, не развивалась предстательная железа (13-18).
В совокупности же все эти данные указывали на присутствие в тканях предстательной железы стволовых клеток. В работе TsujimuraA.. и соавт. было установлено, что данный тип клеток локализован в специальной зоне, расположенной проксимально от уретры (14). Эта область характеризуется морфологически четким слоем гладкомышечных клеток, секретирующих фактор TGFß, который, как известно, поддерживает у стволовых клеток состояние покоя (12). Клетки, полученные из этой области простаты, обладали повышенной способностью к пролиферации как invitro, так и invivo(5).
Согласно современным представлениям, стволовые клетки простаты (СКП), локализующиеся в клеточном слое базальной мембраны, и дают начало промежуточным, транзиторно-амплифицирующимся клеткам (ТАК) (о них мы говорили ранее в гл. 2 ч. I), которые затем дифференцируются в эпителиальные секреторные клетки простаты. Эта модель подтверждается многочисленными данными о наличии в базальном слое клеток, несущих одновременно маркеры, характерные для различных стадий клеточной дифференцировки (4, 7, 16, 17).
Результаты последних исследований показывают, что пул прогениторных клеток не однороден. Можно говорить о базальных и люминальных прогениторных клетках, по-разному реагирующих на гормональные стимулы (1)
 
Происхождение опухолевых стволовых клеток простаты
В изучении вопроса о происхождении опухолевых стволовых клеток простаты большинство исследователей отталкиваются от данных по клеточному составу аденокарциномы простаты, согласно которым данная опухоль преимущественно содержит клетки секреторного эпителия, экспрессирующие специфические маркеры - цитокератины CK8, CK18 и простат-специфический антиген PSA(9). Клетки, которые экспрессировали бы маркеры базального эпителия – цитокератины CK5, CK14 и белок p63, встречаются крайне редко. Эти наблюдения легли в основу предположения о том, что рак простаты развивается из прогениторных или зрелых клеток секреторного эпителия, которые в результате мутации приобрели способность к самообновлению. В некоторых работах описаны клетки, сочетающие маркеры секреторного и базального эпителия. Авторы этих работ высказывают предположение о том, что РП может развиваться из уже упоминавшихся нами выше промежуточных или транзиторно-амплифицирующихся клеток (ТАК).
Установление факта развития рефрактерного рака простаты на фоне гормональной аблации позволило предположить, что опухоль простаты содержит небольшую популяцию гормон-независимых клеток, способных выживать и делиться в отсутствие андрогенов (8). Это предположение было подтверждено экспериментальным путем (2). Было показано, что первичная опухоль простаты человека содержит субпопуляцию клеток с высоким пролиферативным потенциалом invitro и не содержит AR. Эти клетки экспрессировали маркеры CD44+ 2ß1hiCD133+,характерные для нормальных стволовых клеток простаты человека (11). В работе (10) также было показано, что клетки CD44+ обладают высокой пролиферативной активностью in vitro и способны инициировать рост опухоли in vivo. Эти клетки не имели AR и экспрессировали набор генов, характерных для стволовых клеток, включая гены OCT3/4, BMI1,ß-CATENIN и SMOOTHENED.
Из всего вышесказанного можно заключить, что развитие состояния рефрактерности является неизбежным процессом на фоне гормональной блокады при РП, при этом гормон-независимые прогениторные клетки простаты приобретают селективные преимущества и пополняют популяцию опухолевых клеток.
 
     
 
           Список литературы к Главе 5
 
  1. Asselin-Labat M.L., Sutherland K.D., Barker H. et al. (2007) Gata-3 is an essential regulator of mammary-gland morphogenesis and luminal-cell differentiation. Nat Cell Biol, 9, 201–209;
  2. Collins A.T., Berry P.A., Hyde C. et al. (2005) Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res, 65, 10946–10951; 
  3. English H.F., Santen R.J., Isaacs J.T. (1987) Response of glandular versus basal rat ventral prostatic epithelial cells to androgen withdrawal and replacement. Prostate. 11, 229–242;
  4. Garraway L.A., Lin D., Signoretti S. et al. (2003) Intermediate basal cells of the prostate: in vitro and in vivo characterization. Prostate. 55, 206–218;
  5. Goto K., Salm S.N., Coetzee S. et al. (2006) Proximal prostatic stem cells are programmed to regenerate a proximal-distal ductal axis. Stem Cells. 24, 1859–1868;
  6. Isaacs, J.T. 1985. Control of cell proliferation and cell death in the normal and neoplastic prostate: a stem cell model. In Benign prostatic hyperplasia. C.H. Rodgers et al., editors. Department of Health and Human Services. Washington, DC, USA. NIH. Bethesda, Maryland, USA. 85–94;
  7. Litvinov I.V., Vander Griend D.J., Xu Y. et al. (2006) Low-calcium serum-free defined medium selects for growth of normal prostatic epithelial stem cells. Cancer Res. 66, 8598–8607;
  8. Litvinov I.V., De Marzo A.M., Isaacs J.T. (2003) Is the Achilles’ heel for prostate cancer therapy a gain of function in androgen receptor signaling? J. Clin Endocrinol Metab. 88, 2972–2982;
  9. Okada H., Tsubura A., Okamura A. et al. (1992) Keratin profiles in normal/hyperplastic prostates and prostate carcinoma. Virchows Arch Pathol Anat Histopathol. 421, 157–161;
  10. Patrawala L., Calhoun T., Schneider-Broussard R. et al. (2006) Highly purified CD44+ prostate cancer cells from xenograft human tumors are enriched in tumorigenic and metastatic progenitor cells. Oncogene. 25, 1696–1708;
  11. Richardson G.D., Robson C.N., Lang S.H. et al. (2004) CD133, a novel marker for human prostatic epithelial stem cells. J Cell Sci. 117, 3539–3545; 
  12. Salm S.N., Burger P.E., Coetzee S. et al. (2005) TGF-{beta} maintains dormancy of prostatic stem cells in the proximal region of ducts. J Cell Biol. 170, 81–90;
  13. Signoretti S., Waltregny D., Dilks J. et al. (2000) p63 is a prostate basal cell marker and is required for prostate development. Am J Pathol. 157, 1769–1775;
  14. Tsujimura A., Koikawa Y., Salm S. et al. (2002) Proximal location of mouse prostate epithelial stem cells: a model of prostatic homeostasis. J Cell Biol. 157, 1257–1265;
  15. Verhagen A.P., Ramaekers F.C., Aalders T.W. et al. (1992) Colocalization of basal and luminal cell-type cytokeratins in human prostate cancer. Cancer Res. 52, 6182–6187;
  16. Wang Y., Hayward S., Cao M. et al.  (2001) Cell differentiation lineage in the prostate. Differentiation. 68, 270–279;
  17. Xue Y., Smedts F., Debruyne F.M. et al. (1998) Identification of intermediate cell types by keratin expression in the developing human prostate. Prostate. 34, 292–301;
  18. Yang A., Schweitzer R., Sun D. et al. (1999) p63 is essential for regenerative proliferation in limb, craniofacial and epithelial development. Nature. 398, 714–718.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru