Глава 6

 

Как мы уже говорили, одним из уникальных свойств стволовых клеток является их способность к самовоспроизведению. Вместе с тем становится все более очевидно, что в процессы самовоспроизведения нормальных стволовых клеток вовлечены многие молекулярные механизмы, присущие раковым клеткам. Так, согласно экспериментальным данным, ассоциированные с онкогенезом сигнальные каскады, опосредуемые белками Oct-4, BMP (bonemorphogenicprotein) и Jak-киназами (Janusfamilykinases), а также получившие впоследствии название “эмбриональных” NotchSonicHedgehog(SHh)- и Wnt-зависимые сигнальные пути также регулируют самовоспроизведение нормальных стволовых (1, 18) и прогениторных (12) клеток (более подробно структуру и механизмы действия эмбриональных пролиферативных сигнальных каскадов мы рассмотрим ниже, см. гл. 8 ч. Iи гл. 1 ч. IIкниги).
Еще один экспериментально установленный факт, подтверждающий существование связи между стволовыми и опухолевыми клетками, касается гена Bm1 - члена семейства генов “поликомб” (10). Гены этой группы ингибируют  генную транскрипцию, влияя на конформацию хроматина, и играют важную роль в самовоспроизведении стволовых клеток и развитии рака шейки матки. Недавно было показано, что делеция гена Bm1 в опухолевых стволовых клетках предупреждает развитие рецидивов лейкоза (19).
“Гипотеза опухолевых стволовых клеток” (“гипотеза ОСК”) возникла на основе схожести процессов самовоспроизведения нормальных стволовых клеток и трансформированных клеток опухолей (13). Доказано, что оба типа клеток способны к самовоспроизведению и дифференцировке в другие клетки. Кроме того, опухолевые клетки гетерогенны как по фенотипическим признакам, так и по пролиферативному потенциалу. Опухолевые стволовые клетки, составляя лишь небольшую часть опухолевой массы, полностью обеспечивают ее рост и многообразие клеточных типов опухоли.
Известно, что, согласно одной из моделей канцерогенеза, рост опухоли определяется комплексом генетических нарушений, приводящих к неконтролируемой клеточной пролиферации и нарушению процессов программируемой клеточной гибели (1). В основе гипотезы ОСК лежит утверждение, что ключевым событием онкогенеза является нарушение в регуляции генов, детерминирующих самообновление стволовых клеток. Поэтому вполне закономерным представляется тот факт, что определенные регуляторные пути, первоначально описанные как механизмы онкогенеза, впоследствии были идентифицированы как механизмы регуляции деления нормальных стволовых клеток (3).
Однако происхождение ОСК до настоящего времени не установлено. Есть мнение, что они могут возникать из трансформированных нормальных стволовых клеток или более дифференцированных прогениторных клеток, приобретших вследствие мутаций способность к самовоспроизведению.
Первое документальное подтверждение гипотезы ОСК было получено при изучении острого миелолейкоза (4), когда удалось показать, что лишь небольшая субпопуляция опухолевых клеток исходно способна к активной пролиферации, самовоспроизведению и формированию новой опухоли in vivo. До недавнего времени справедливость этой гипотезы подтверждалась лишь для опухолей системы гемопоэза. В дальнейшем доказательства ее правомерности были получены для рака груди и опухолей мозга (2, 11, 15).
В 2003 г. была опубликована работа, авторы которой смогли выявить минорную популяцию клеток молочной железы, способных denovoформировать опухоль. Эти клетки с фенотипом CD44(+)CD24(-/low)Lineage(-) отличались от основной массы неопухолеобразующих клеток уровнем экспрессии на своей поверхности специфических маркеров: белка CD44 (молекулы адгезии, связывающей гиалуронат)и белка CD24 (молекулы адгезии, связывающей белок P-селектин - индуктор формирования новой опухоли при трансплантации иммунодефицитным мышам) (2). Спустя год аналогичная работа была проделана на опухолях мозга (16).
Очевидно, что в основе патогенеза гипер- и неопластических заболеваний предстательной железы также лежат процессы, связанные с нарушением механизмов клеточной пролиферации и дифференцировки. Так, известно, что предстательная железа содержит три основных типа клеток: базальные, люминальные и нейроэндокринные клетки, и все они являются результатом дифференцировки единого предшественника - стволовой клетки. При этом 2-3% клеток базального эпителия имеют характеристики стволовых клеток. В последнее время установлено, что в инициации канцерогенеза простаты важную роль играют механизмы уже упоминавшихся нами эмбриональных сигнальных каскадов, в частности Нedgehog-сигнальные пути (6, 7) (см. гл. 8 ч. Iи гл. 1 ч. II).
Есть данные, что опухоль-супрессорный ген PTEN (подробнее о гене и кодируемом им ферменте – фосфатазе PTEN– см. в гл. 1 ч. IIкниги) может регулировать пролиферацию опухолевых стволовых клеток. Делеция этого гена у трансгенных мышей вызывала экспансию субпопуляции прогениторных клеток простаты с высоким содержанием антиапоптотического белка Bсl-2, экспрессирующих маркеры стволовых клеток (Sca-1) (20). Эти данные позволяют предположить, что ген PTEN может контролировать пролиферацию стволовых клеток простаты.
Важно понимать, что гипотеза ОСК может открыть принципиально новые возможности при разработке подходов к противоопухолевой терапии. Дело в том, что вся современная стратегия лечения онкозаболеваний направлена на элиминацию опухолевых клеток. Однако, как хорошо известно из клинической практики, в большинстве случаев лучевая терапия или химиотерапия дают только временный эффект, после чего часто болезнь вновь рецидивирует. Одна из причин низкой эффективности традиционного лечения, возможно, состоит в том, что применяемые средства не действуют на покоящиеся опухолевые стволовые клетки. Это предположение подтверждается данными литературы, свидетельствующими о наличии у стволовых клеток выраженной химиорезистентности (23).
Стволовые клетки могут также изменять в неблагоприятную сторону свойства опухоли, реагируя на проводимую терапию. Общепризнано, что одним из основополагающих процессов, обеспечивающих прогрессию опухоли, является опухолевый неоангиогенез. В настоящее время чрезвычайная важность формирования новых сосудов, снабжающих растущую опухоль кислородом и питательными веществами, ни у кого не вызывает сомнений (9). Интенсивно разрабатываются новые лекарственные средства, блокирующие молекулярные мишени, опосредующий этот процесс. Однако применение их в клинической практике не всегда приводит к желаемым результатам (5, 21, 22). Неудачи в таких исследованиях, как правило, связывают с проблемами фармакокинетики и биодоступности лекарственных препаратов, не подвергая при этом сомнению роль собственно самого ангиогенеза. В 2006 г. была опубликована работа, которая заставляет по-новому взглянуть на этот вопрос и возвращает нас к теме опухолевых стволовых клеток (14). В этой работе была предпринята попытка индуцировать рост нейрональных опухолей мозга человека при трансплантации ОСК в мозг иммунодефицитных крыс. Трансплантированные опухолевые клетки экспрессировали маркеры, характерные для нейрональных стволовых клеток, и инициировали рост опухолей при повторной трансплантации. Отмечая агрессивный рост опухолей без каких-либо признаков ангиогенеза, авторы считают, что им удалось получить опухолевые стволовые клетки, способные инициировать рост опухолей, не зависящих от ангиогенеза и обладающих высокой агрессивностью. По результатам этой работы было высказано предположение о существовании отдельного пула опухолевых стволовых клеток, способных инициировать формирование высокоинвазивных опухолей без ангиогенеза и использующих для питания опухоли существующую сосудистую сеть.
Итак, если мы признаем справедливость гипотезы ОСК (а именно об этом свидетельствуют вышеперечисленные и многочисленные другие экспериментальные данные), то тогда современные подходы к лечению рака следует рассматривать с точки зрения их эффективности в отношении жизнеспособности ОСК. В обзоре Massard С. и соавт. (8), посвященном этой теме, авторы рассматривают две возможности “таргетной” (“целевой”) терапии, направленной на борьбу с ОСК. Это:
- терапия, направленная на дальнейшую дифференцировку ОСК и
- терапия, направленная на элиминацию ОСК (17).
О том и другом виде направленного воздействия на опухолевые стволовые клетки мы поговорим далее в главах 7 и 8 ч. Iданной монографии.
 
 
Список литературы к Главе 6
 
  1. Al-Hajj M., Clarke M.F. (2004) Self-renewal and solid tumor stem cells. Oncogene 23, 7274–7282;
  2. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A. et al. (2003) Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 3983–3988;
  3. Bjerkvig R., Tysnes B.B., Aboody K.S. et al. (2005) Opinion: the origin of the cancer stem cell: current controversies and new insights. Nat Rev Cancer 5, 899–904;
  4. Bonnet D., Dick J.E. (1997) Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 3, 730–737;
  5. Hansma A.H., Broxterman H.J., van der Horst I. et al. (2005) Ann Oncol 16, 1695–1701;
  6. Hudson D.L. (2004) Epithelial stem cells in human prostate growth and disease. Prostate Cancer Prostatic Dis 7, 188–194;
  7. Karhadkar S.S., Bova G.S., Abdallah N. et al. (2004) Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis. Nature 431, 707–712;
  8. Massard С., Deutsch E., Soria J.-C. (2006) Tumor stem cell-targeted treatment: elimination or differentiation,  Annals of Oncology 17 (11), 1620-1624;
  9. McCarty M.F., Block K.I. (2005) Multifocal Angiostatic Therapy: An Update,
    Integr Cancer Ther, 4(4),  301 – 314;
  10. Muyrers-Chen I., Hernandez-Munoz I., Lund A.H. et al. (2004) Emerging roles of Polycomb silencing in X-inactivation and stem cell maintenance. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 69, 319–326;
  11. Passegue E., Jamieson C.H., Ailles L.E., Weissman I.L. (2003) Normal and leukemic hematopoiesis: are leukemias a stem cell disorder or a reacquisition of stem cell characteristics? Proc Natl Acad Sci U S A 100, Suppl_1, 11842–11849;
  12. Reya T., Duncan A.W., Ailles L. et al. (2003) A role for Wnt signalling in self-renewal of haematopoietic stem cells. Nature 423, 409–414;
  13. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. (2001) Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 414, 105–111;
  14. Sariassen P.O., Prestegarden L., Wang J. et. al. (2006) Angiogenesis-independent tumor growth mediated by stem-like cancer cells, Proc Natl Acad Sci U S A 103, 44, 16466-16471;
  15. Singh S.K., Clarke I.D., Hide T., Dirks P.B. (2004) Cancer stem cells in nervous system tumors. Oncogene 23, 7267–7273;
  16. Singh S.K., Hawkins C., Clarke I.D. et al. (2004) Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 432, 396–401;
  17. Spira A.I., Carducci M.A. (2003) Differentiation therapy. Curr Opin Pharmacol 3, 338-343;
  18. Taipale J., Beachy P.A. (2001) The Hedgehog and Wnt signalling pathways in cancer. Nature 411, 349–354;
  19. Vogelstein B., Kinzler K.W. (2004) Cancer genes and the pathways they control. Nat Med 10, 789–799; 
  20. Wang S., Garcia A.J., Wu M. et al. (2006) Pten deletion leads to the expansion of a prostatic stem/progenitor cell subpopulation and tumor initiation. Proc Natl Acad Sci U S A 103, 1480–1485;
  21. Wedam S.B., Low J.A., Yang S.X. et al. (2006) J Clin Oncol 24, 769–777;
  22. Wong E.T., Brem S. (2007) Taming Glioblastoma: Targeting Angiogenesis, J Clin Oncol, 25(30), 4705 – 4706;
  23. Woodward W.A., Chen M.S., Behbod F. et al. (2007) WNT/b-catenin mediates radiation resistance of mouse mammary progenitor cells, PNAS, 2(104), 618-623.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru