Рак предстательной железы - рак простаты

Рак предстательной железы (РПЖ), или рак простаты (РП), - одно из самых распространенных злокачественных заболеваний, диагностируемых у мужчин (22).

Самый высокий уровень заболевания раком простаты отмечается в США (первое место в структуре онкологической заболеваемости), Финляндии, Норвегии, Канаде. Заболеваемость РП устойчиво возрастает на 3% в год, за что он был назван эпидемиологами “онкологической бомбой замедленного действия”. Ежегодно в мире выявляется свыше 400 тыс. новых случаев рака предстательной железы и около 200 тыс. человек каждый год умирает от РП. В 2004 г. только в США зарегистрировано свыше 30 тыс. смертей от РП, а в России - около 8 тыс.

В России показатель заболеваемости РПЖ (данные 2006 г.) составляет 20,08 на 100 тыс. мужского населения; среднегодовой прирост заболеваемости - 8,7%, а суммарный прирост заболеваемости за десятилетний период с 1996 по 2006 г. (129,4%) опережает рост заболеваемости всеми другими видами рака. Отечественная статистика в отношении смертельных исходов от рака простаты также неутешительна. Показатель смертности на 100 тыс. мужского населения составляет 9,9, а его десятилетний прирост (1996-2006 гг.) и среднегодовой темп прироста -  соответственно 35,8% и 3,1%.

Принято считать, что РП - это заболевание мужчин старшего возраста. Однако последние исследования показывают, что примерно у 30% лиц мужского пола в возрасте 30-40 лет при анализе биопсийного материала обнаруживаются признаки аденокарциномы простаты (38). В возрастной группе свыше 60 лет распространенность РП достигает 60%.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), или аденома простаты, – незлокачественное разрастание ткани простаты - так же, как и РП, как правило, обнаруживается у мужчин пожилого возраста (старше 55 лет), но начинает формироваться в возрасте около 40 лет и, так же, как РП, является очень распространенным заболеванием. Примерно 60% мужчин старше 60 лет и около 80% старше 80 лет имеют признаки аденомы простаты.

Хотя на сегодняшний день считается, что прямой зависимости между  ДГПЖ и РП нет, у большинства пациентов пожилого возраста выявляются оба эти заболевания. Случаи рака без ДГПЖ встречаются достаточно редко. Даже если железа не увеличена по данным различных аппаратных исследований (УЗИ, компьютерная или магнитно-резонансная томография), то на микроскопическом уровне всегда определяются признаки гиперплазии (1).

Причины возникновения РП многообразны и окончательно не выяснены. Однако к настоящему моменту накоплено огромное количество фактического материала, проливающего свет на молекулярные механизмы патогенеза данного заболевания. Установлено, что в трансформированных клетках простаты наблюдаются многочисленные изменения экспрессии генов, контролирующих пролиферативные процессы. В частности, регистрируется повышенный уровень образования факторов роста и их рецепторов; активируются сигнальные каскады, ассоциированные с андрогеновыми рецепторами и рецепторами эстрогенов. Отмечена повышенная активность характерных для стволовых клеток эмбриональных сигнальных путей Hedgehog и Wnt/?-катенин. Все эти компоненты придают трансформированным клеткам простаты агрессивные свойства, стимулируют их пролиферацию, миграцию и метастатическую активность (24, 31, 35, 50). В простатических клетках, вставших на путь злокачественного перерождения, отмечены также значительные изменения экспрессии генов и белков, вовлеченных в регуляцию апоптоза. В частности, снижена активность каспаз и повышена экспрессия антиапоптотического белка Bcl-2, что может способствовать выживанию опухолевых клеток и развитию резистентности к химиотерапевтическим препаратам (28). Появилось большое количество экспериментальных данных, раскрывающих роль генетических (мутации) и эпигенетических факторов в возникновении РП, а также сигнальных белков и опосредуемых ими регуляторных каскадов, ответственных за более поздние стадии канцерогенеза – опухолевый неоангиогенез (новообразование сосудов, снабжающих растущую опухоль кислородом и питательными веществами) и инвазию. 

Одновременно со все более расширяющимися представлениями о молекулярной природе рака простаты в медицинском сообществе растет понимание того, что все существующие подходы к его лечению достаточно действенны лишь у пациентов с локализованными гормон-зависимыми формами опухолей. В случае же прогрессии заболевания, развития метастазов и утраты опухолевыми клетками гормон-зависимого характера роста (появления гормон-рефрактерности) все проводимые лечебные мероприятия становятся неэффективными. Прогрессирование РП на фоне гормональной терапии является главной проблемой современной онкоурологии. В связи с этим дальнейшее исследование молекулярных механизмов развития рака предстательной железы, в том числе его гормон-резистентных форм, изучение уже известных и поиск новых лекарственных мишеней, опосредующих его возникновение и прогрессию, а также разработка эффективных и безопасных способов модуляции их активности являются исключительно важной научной и практической задачей.

Один из способов решения данной проблемы состоит в разработке методов “таргетной” (от англ. target – мишень, цель) противоопухолевой терапии, избирательно направленной на коррекцию ключевых звеньев процесса опухолеобразования. Появление противоопухолевых препаратов направленного (таргетного) действия стало возможным только после установления и всестороннего изучения молекулярных механизмов канцерогенеза. Известно, что раковую клетку от нормальной, помимо патологического клеточного роста (или нелимитированного потенциала репликации) и ухода от программированной клеточной гибели – апоптоза, отличает: своеобразный (патологический) неоангиогенез и способность к инвазии и метастазированию. Нередко к этим признакам добавляется еще наличие воспалительной компоненты (т.н. неинфекционного “асептического” воспаления), обусловленной активацией провоспалительных сигнальных каскадов в клетках с аномально высоким пролиферативным потенциалом. А, кроме того, в последние годы становится все более очевидным участие в канцерогенезе особой категории недифференцированных опухолевых клеток – т.н. “опухолевых стволовых клеток”, которые рак простаты являются родоначальниками и своеобразным самообновляющимся резервным пулом растущей злокачественной опухоли (рис. 1).

Главными мишенями таргетных противоопухолевых препаратов, избирательно поражающих трансформированные клетки, являются ключевые белковые молекулы – участники вышеперечисленных биологических процессов, а также некоторые гены (онкогены, опухоль-супрессорные гены) и ферменты, участвующие в клеточной трансформации. Данная область медицины, претерпевшая бурное развитие в течение последних 10-15 лет благодаря достижениям современной молекулярной биологии, биохимии и иммунологии, постепенно становится вполне самостоятельным способом терапевтического лечения злокачественных новообразований с достаточно представительным арсеналом соответствующих лекарственных средств. Некоторые из них уже сейчас активно используются в клинике, а большинство - проходит II-III фазы клинических испытаний, в том числе при раке простаты.

С другой стороны, становится все более очевидно, что терапия направленного действия эффективна только тогда, когда “бьет” одновременно по нескольким, минимум трем-четырем, молекулярным мишеням (т.н. “мультифокальная” или “мультимолекулярная“ таргетная терапия). Ведь, как мы уже говорили, в трансформированной клетке выходит из строя не один, а целая группа регуляторных молекулярных механизмов, позволяющих ей выйти из-под контроля репаративной внутриклеточной и иммунной защитных систем и дать начало зарождающейся опухоли. Это означает, что врач-химиотерапевт должен назначить онкологическому больному минимум три-четыре таких препарата. При этом лучше, если они будут действовать на разные звенья канцерогенеза и блокировать разные биологические мишени, например, подавлять пролиферацию, усиливать апоптоз опухолевых клеток и блокировать опухолевый неоангиогенез. Однако при этом каждый из них будет иметь свои ограничения в применении и свой спектр нежелательных побочных эффектов. Другая возможность заключается в том, чтобы назначить таргетный препарат (препараты) в комбинации с препаратами стандартной противоопухолевой гормональной или химиотерапии. Но в любом случае ценой подобной повышенной эффективности опять-таки будет повышенная токсичность. Тем не менее, в литературе описано немало примеров более-или-менее успешного использования подобного подхода (правда, пока в основном только в эксперименте), особенно при попытках снижения метастатического потенциала опухолей, в том числе рака простаты и молочной железы (9, 30, 33, 40, 43).

Сегодня таргетные препараты известны главным образом врачам-онкологам, однако, учитывая общность молекулярных механизмов патогенеза опухолевых и предшествующих им предопухолевых, а также гиперпластических заболеваний, можно с уверенностью говорить о том, что подобные фармацевтические средства способны эффективно воздействовать на течение всех перечисленных пролиферативных патологий.

Данный вывод приобретает особую значимость в связи со все более возрастающей актуальностью проблемы онкохимиопрофилактики. Общеизвестно, что во многих случаях коварство такого грозного недуга как рак заключается в том, что клинические симптомы – а значит, повод обратиться к врачу – появляются лишь на поздних (терминальных) стадиях развития болезни, когда шансы на выздоровление не велики и сохранить, а чаще всего, к сожалению, только продлить жизнь могут уже лишь радикальные методы – операция, курсы химио- или радиотерапии. Все эти меры сопровождаются разной степени выраженности осложнениями и побочными эффектами, порой более тяжелыми, чем само заболевание.

Вместе с тем растет понимание того, что рак может быть контролируемым и управляемым процессом, но только на ранних стадиях  формирования опухоли, когда процессы клеточной трансформации не приняли необратимого характера. На этом этапе с болезнью можно справиться без использования тяжелых методов терапии, и негативный сигнал, который подталкивает зарождающийся опухолевый клон к безудержному росту, можно прервать. В связи с этим главным направлением исследований во всем мире в настоящее время стали проблемы даже не лечения, а профилактики и ранней диагностики рака. И именно с активной онкохимиопрофилактикой, а также ранней доклинической диагностикой опухолевых заболеваний врачи-онкологи связывают главные надежды по борьбе с этим грозным недугом в будущем.

 По определению, под химиопрофилактикой рака понимают использование  синтетических или натуральных фармакологических агентов, способных замедлить скорость развития опухолевого процесса, обратить его или полностью подавить (18, 27, 42). При этом, если вначале “онкохимиопрофилактика” означала воздействие лекарственных препаратов на ранние этапы развития опухоли, то в настоящее время, по мнению ряда авторов, это понятие включает в себя предотвращение, супрессию и/или обращение как ранних, так и поздних (метастатических) стадий канцерогенеза (18, 41).

Хорошо известно, что в большинстве случаев рак – это болезнь не одного года, и процесс перерождения нормальной ткани в опухолевую, варьируя у разных больных в зависимости от целого ряда внутренних и внешних факторов, занимает  от 3 до 20 лет. Поэтому концепция онкохимиопрофилактики основана, с одной стороны, на устоявшемся представлении о многостадийности процесса опухолеобразования, а с другой стороны – на общеизвестном принципе, что “любое заболевание (в том числе и такое опасное, как опухолевое) проще предупредить, чем вылечить”. Особенно актуальным профилактический подход в онкологии представляется при борьбе с т.н. “хроническими” опухолями, которые, с одной стороны, характеризуются высокой частотой возникновения, а с другой стороны, развитие которых затягивается на несколько лет а, порой, и десятилетий. Именно таким заболеванием является рак предстательной железы (41). Согласно современным представлениям, промежуток времени от здоровой ткани до клинически и патологически значимого онкологического процесса, которому предшествуют состояния простатической интраэпителиальной неоплазии низкой (LPIN) и высокой (HPIN) степени в предстательной железе составляет порядка 20-30 лет. Препараты, предназначенные для химиопрофилактики рака простаты, должны ингибировать диспластические (PIN) (и гиперпластические (ДГПЖ)) процессы в предстательной железе и препятствовать, а, в идеале, полностью предотвращать их переход в рак.

Еще одна особенность онкохимиопрофилактики заключается в том, что препарат, назначаемый с профилактической целью, как правило, предполагает очень длительные (иногда даже пожизненные) курсы приема. А это возлагает определенные требования на сами химиопрофилактические средства и, в первую очередь, на отсутствие у них токсичности (1).

В связи с этим все больший интерес специалистов начинают привлекать препараты на основе веществ природного происхождения. К настоящему моменту известна довольна обширная (около 40) группа природных соединений, блокирующих развитие гипер- и неопластических процессов в эпителиальных тканях, высокая эффективность которых доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что такие вещества, будучи нетоксичными, а, следовательно, безопасными для здоровых органов и тканей, обладают множественной противоопухолевой активностью, т.е. воздействуют одновременно на несколько ключевых звеньев процесса канцерогенеза. При этом происходит модулирование (как правило, ингибирование) активности широкого спектра опосредующих эти гипер- и неопластические процессы молекулярных мишеней. Особенно успешным оказывается сочетанное использование некоторых из них, т.к. в этом случае отдельные составляющие их антипролиферативной (противоопухолевой) активности взаимодополняют и усиливают действие друг друга.

Два наиболее известных таких соединения – это пищевой индол – индол-3-карбинол (I3C) и флавоноид – эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (рис. 2) лечение рака простаты. I3C и EGCG являются поистине уникальными биологически активными веществами, уже завоевавшими заслуженную популярность у практикующих врачей и их пациентов в Европе и США. Экспериментально и клинически обоснованная уникальность этих соединений обусловлена их способностью блокировать молекулярные механизмы, приводящие к патологической пролиферации, опухолевому неоангиогенезу и повышению инвазивной активности трансформированных клеток. К настоящему моменту идентифицировано большое число биологически активных молекулярных мишеней, ингибируемых  I3C и EGCG и опосредующих все патогенетические звенья злокачественного роста. Многие из этих мишеней блокируются одновременно обоими соединениями. В экспериментальных, клинических и широкомасштабных эпидемиологических исследованиях противоопухолевая активность I3C и EGCG установлена в отношении огромного числа предопухолевых и опухолевых заболеваний различных органов и тканей (7, 11, 12, 13, 17, 19, 23, 25, 44, 45, 47, 48, 49). При этом важно, что все вышеописанные противоопухолевые активности I3C и EGCG проявляются независимо от гормонального статуса (наличия гормональных рецепторов) клеток-мишеней.

Способность I3C (а также его метаболитов in vivo, в частности 3,3’-дииндолилметана – см. ниже) и EGCG оказывать противоопухолевый эффект на трансформированные клетки простаты сегодня доказана не только в лабораторных экспериментах in vitro (7, 14, 16, 26, 32, 39, 46) и на животных моделях in vivo (5, 15, 29), но также в эпидемиологических (21) и рандомизированных клинических исследованиях (2, 4).

К настоящему моменту совместными усилиями ученых из НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова и специалистов отечественной компании “МираксБиоФарма” (г. Москва) разработана и запатентована композиция, состоящая из двух вышеуказанных субстанций - индол-3-карбинола (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG), на основе которой создан препарат Индигал?, предназначенный для профилактики и лечения гиперпластических, предопухолевых и опухолевых заболеваний предстательной железы.

В настоящей монографии мы рассмотрим основные метаболические и регуляторные пути, лежащие в основе гипер- и неопластической трансформации тканей простаты, а также опосредующие эти пути наиболее перспективные  лекарственные мишени. Кроме того, мы попытаемся обобщить и систематизировать имеющиеся в литературе, а также полученные нами данные, подтверждающие целесообразность и эффективность использования новых подходов к фармакологической коррекции нарушенных механизмов регуляции клеточной активности с помощью безопасных веществ с таргетным противоопухолевым механизмом действия на примере двух вышеуказанных фитонутриентов I3C и EGCG – компонентов препарата Индигал®.

            Следует подчеркнуть, что, согласно распространенному мнению, РПЖ развивается на фоне гиперпластических процессов, инициированных хроническими воспалительными заболеваниями (24, 36). Вопрос о хронических воспалительных процессах как одной из основных причин малигнизации клеток и одного из наиболее ранних событий в канцерогенезе в настоящее время широко обсуждается в литературе. Существуют убедительные доказательства того, что при раке желудка, толстого кишечника, печени, мочевого пузыря протекающие в данных органах и тканях воспалительные процессы имеют этиологическое значение (8). Вне зависимости от причин воспаления эти процессы, по мнению многих авторов, создают благоприятные условия для канцерогенеза, инициируя следующие биологические события:

1) деструкцию клеток и появление нарушений в структуре генома,

2) стимулирование процессов клеточного замещения,

3) индукцию синтеза провоспалительных цитокинов и ростовых факторов, стимулирующих клеточное деление,

4) активацию процессов ангиогенеза и репарации тканей (6, 20).

Те же закономерности справедливы и в отношении рака предстательной железы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на прямую связь между воспалительными заболеваниями простаты и РП (10, 34, 37).

Отсюда следует, что достичь управляемости процесса опухолеобразования можно не только целенаправленно воздействуя на ранние процессы патологической клеточной пролиферации, в случае предстательной железы индуцируемые гормональными и негормональными стимулами, но и избирательно коррегируя провоспалительные сигнальные каскады и опосредуемые ими клеточные события. Поэтому нашу книгу мы начинаем с рассмотрения именно этого вопроса, имея в виду, что основные ресурсы современной профилактики рака простаты находятся именно в области предупреждения ранней инициации гипер- и неопластических процессов, а значит, в том числе и в правильном лечении воспалительных заболеваний данного органа.

       Список литературы к Введению

 

  1. Сивков А.В. (2008) Химиопрофилактика рака простаты: быть или не быть. Медицинский Вестник, 32(459), 19;
  2. Bettuzzi S., Brausi M., Rizzi F. et al. (2006) Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res, 66, 1234-1240;
  3. Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Telang N.T., Osborne M.P. (1999) Multifunctional aspects of the action of indole-3-carbinol as an antitumor agent. Ann NY Acad Sci, 889, 204-213;  
  4. Brausi M., Rizzi F., Bettuzzi S. (2008) Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update. Eur Urol, Apr 4 [Epub ahead of print];
  5. Caporali A., Davalli P., Astancolle S. (2004) The chemopreventive action of catechins in the TRAMP mouse model of prostate carcinogenesis is accompanied by clusterin over-expression. Carcinogenesis, 25(11), 2217-2224;
  6. Cerutti P.A., Trump B.F. (1991) Inflammation and oxidative stress in carcinogenesis. Cancer Cells, 3, 1–7; 
  7. Chinni S.R., Li Y.,  Upadhyay S. et al. (2001) Indole-3-carbinol (I3C) induced cell growth inhibition, G1 cell arrest and apoptosis in prostate cancer cells. Oncogene, 20(23), 2927-2936;
  8. Coussens L.M., Werb Z. (2002) Inflammation and cancer. Nature, 420, 860–867; 
  9. De Clercq E. (2005) Potential clinical applications of the CXCR4 antagonist bicyclam AMD3100. Mini Rev Med Chem, 5, 805–824;
  10. Dennis L.K., Lynch C.F., Torner J.C. (2002) Epidemiologic association between prostatitis and prostate cancer. Urology, 60, 78–83; 
  11. Fujiki H., Suganuma M., Okabe S. et al. (1996) Japanese green tea as a cancer preventive in humans. Nutr Rev, 54, S67-S70;
  12. Fujimoto N., Sueoka N., Sueoka E. et al. (2002) Lung cancer prevention with (-)-epigallocatechin gallate using monitoring by heterogeneous nuclear ribonucleoprotein B1. Int J Oncol, 20, 1233-1239;
  13. Gao Y.T., McLaughlin J.K., Blot W.J. et al. (1994) Reduced risk of esophageal cancer associated with green tea consumption. J Natl Cancer Inst, 86, 855-858;
  14. Garikapaty V.P.S., Ashok B.T., Chen Y.G. et al. (2005) Anti-carcinogenic and anti-metastatic properties of indole-3-carbinol in prostate cancer. Oncol Rep, 13, 89-93;
  15. Gupta S., Hastak K., Ahmad N. et al. (2001) Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. Proc Nat Acad Sci, 98(18), 10350-10355;
  16. Gupta S., Hussain T., Mukhtar H. (2003) Molecular pathway for (-)-epigallocatechin-3-gallate-induced cell cycle arrest and apoptosis of human prostate carcinoma cells. Arch Biochem Biophys, 410(1), 177-185;
  17. Hibasami H., Komiya T., Achiwa Y. et al. (1998) Induction of apoptosis in human stomach cancer cells by green tea catechins. Oncol Rep5(2), 527-529;
  18. Hong W.K., Sporn M.B. (1997) Recent advances in chemoprevention of cancer. Science, 278, 1073-1077;
  19. Huh S.W., Bae S.M., Kim Y.W. et al. (2004) Anticancer effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate on ovarian carcinoma cell line. Gynecol Oncol, 94(3), 760-768;
  20. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. (2003) Radical causes of cancer. Nature Rev Cancer, 3, 276–285;
  21. Jain M.G., Hislop G.T., Howe G.R. et al. (1998) Alcohol and other beverage use and prostate cancer risk among Canadian men. Int J Cancer, 78, 707–711;
  22. Jemal A., Tiwari R.C., Murray T. et al. (2004) Cancer statistics, CA Cancer J Clin, 54, 8–29;
  23. Jin L., Qi M., Chen D.Z. et al. (1999) Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papilloma virus type 16 (HPV16) transgenic mice. Cancer Res, 59, 3991-3997;
  24. Karhadkar S.S., Bova G.S., Abdallah N. et al. (2004) Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis. Nature, 431, 707–712;
  25. Katiyar S.K., Elmets C.A. (2001) Green tea polyphenolic antioxidants and skin photoprotection. Int J Oncol, 18, 1307-1313;
  26. Kazi A., Smith D.M., Zhong Q., Dou Q.P. (2002) Inhibition of Bcl-XL phosphorylation by tea polyphenols or epigallocatechin-3-gallate is associated with prostate cancer cell apoptosis. Mol Pharmacol, 62, 765-771;
  27. Kelloff G.J., Lieberman R., Steele V.E. et al. (2001) Agents, biomarkers, and cohorts for chemopreventive agent development in prostate cancer. Urology, 57, 46-51;
  28. Lee E.C., Tenniswood M. (2004) Programmed cell death and survival pathways in prostate cancer cells. Arch Androl, 50, 27–32;
  29. Liao S., Umekita Y., Guo J. et al. (1995) Growth inhibition and regression of human prostate and breast tumors in athymic mice by tea epigallocatechin gallate. Cancer Lett, 96(2), 239-243;
  30. Mann J.R., Backlund M.G., DuBois R.N. (2005) Mechanisms of disease: Inflammatory mediators and cancer prevention. Nat Clin Pract Oncol, 2, 202–210;
  31. Mimeault M., Pommery N., Henichart J.P. (2003) New advances on prostate carcinogenesis and therapies: involvement of EGF-EGFR transduction system. Growth Factors, 21, 1–14;
  32. Nachshon-Kedmi M., Yannai S., Haj A., Fares F.A. (2003) Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane induce apoptosis in human prostate cancer cells. Food Chem Toxicol, 41, 745–752;
  33. Neiva K., Sun Y.X., Taichman R.S. (2005) The role of osteoblasts in regulating hematopoietic stem cell activity and tumor metastasis. Braz J Med Biol Res, 38, 1449–1454;
  34. Nickel J.C., Downey J., Young I., Boag S. (1999) Asymptomatic inflammation and/or infection in benign prostatic hyperplasia. BJU Int, 84, 976–981; 
  35. Olsen C.L., Hsu P.P., Glienke J. et al. (2004) Hedgehog-interacting protein is highly expressed in endothelial cells but down-regulated during angiogenesis and in several human tumors. BMC Cancer, 4, 43;
  36. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J. et al. (2005) Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights. Carcinogenesis, 26, 1170–1181; 
  37. Platz E.A., De Marzo A.M. (2004) Epidemiology of inflammation and prostate cancer. J Urol, 171, S36–S40; 
  38. Sakr W.A., Grignon D.J., Crissman J.D. et al. (1994) High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20–69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo, 8, 439–443;  
  39. Sarkar F.H., Li Y.(2004)  Indole-3-carbinol and prostate cancer. J Nutr, 134, 3493–3498S;
  40. Sartor C.I. (2004) Mechanisms of disease: Radiosensitization by epidermal growth factor receptor inhibitors. Nat Clin Pract Oncol, 1, 80–87;
  41. Singh R.P., Agarwal R. (2006) Mechanisms of action of novel agents for prostate cancer chemoprevention. Endocrine-Related Cancer, 13(3), 751-778;
  42. Sporn M.B. (1976) Approaches to prevention of epithelial cancer during the preneoplastic period. Cancer Res, 36, 2699-2702; 
  43. Sun Y.X., Schneider A., Jung Y. et al. (2005) Skeletal localization and neutralization of the SDF-1(CXCL12)/ CXCR4 axis blocks prostate cancer metastasis and growth in osseous sites in vivo. J Bone Miner Res, 20, 318–329;
  44. Telang N.T., Katdare M., Bradlow H.L. et al. (1997) Inhibition of proliferation and modulation of estradiol metabolism: novel mechanisms for breast cancer prevention by the phytochemical indole-3-carbinol. Proc Soc Exp Biol Med, 216, 246-252;
  45. Tsubono Y., Nishino Y., Komatsu S. et al. (2001) Green tea and the risk of gastric cancer in Japan, N Engl J Med, 344, 632-636;
  46. Vayalil P.K., Katiyar S.K. (2004) Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells. Prostate, 59(1), 33-42;
  47. Wong G.Y., Bradlow L., Sepkovic D. et al. (1997) Dose-ranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention. J Cell Biochem Suppl, 29, 111-116;
  48. Yang C.S., Landau J.M., Huang M.T., Newmark H.L. (2001) Inhibition of carcinogenesis by dietary polyphenolic compounds. Annu Rev Nutr, 21, 381-406;
  49. Yang C.S., Maliakal P., Meng X. (2002) Inhibition of carcinogenesis by tea. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 42, 25-54.
  50. Zhu H., Mazor M., Kawano Y. et al. (2004) Analysis of Wnt gene expression in prostate cancer: mutual inhibition by WNT11 and the androgen receptor. Cancer Res, 64, 7918–7926.

БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru