Промежуточные результаты открытого многоцентрового исследования эффективности и безопасности терапии левофлоксацином и тамсулозином по сравнению с терапией левофлоксацином и тамсулозином при совместном назначении «Индигала плюс» у мужчин с хроническим простатитом категории II и IIIA

Кульчавеня Е. В., Каприн А. Д., Коган М. И., Новиков А. И., Крупин В. Н., Киселев В. И., Друх В. М.

Введение

 

Хронический простатит (ХП) остается третьим по распространенности заболеванием предстательной железы после рака  (РПЖ) и доброкачественной гиперплазии  (ДГПЖ) [Roberts R.O., 1997]. К сожалению, даже в наше время не всегда возможно определить этиологический фактор ХП, его конкретную форму и назначить соответствующее лечение. Хронические формы простатита, при которых пациенты, как правило, младше 50 лет, могут сопровождаться нарушением эректильной функции, что вызывает дополнительные психологические проблемы [Stamey T.A. , 1980; Stewart C., 1988]. Поэтому ХП, безусловно, можно отнести к категории социально значимых заболеваний.

В состав препарата «Индигалплюс» (“МираксБиоФарма”, Москва) входят три действующих компонента: индол-3-карбинол (I3C), эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и экстракт плодов пальмы Serenoa repens.

Противовоспалительная активность является одним из основных механизмов действия препарата «Индигалплюс». В её основе лежит способность ЕGCG блокировать цитокин-зависимые пути стимуляции воспалительного процесса. При проведении внутриклеточных сигналов, индуцированных фактором некроза опухоли (TNFa), являющимся одним из основных провоспалительных цитокинов, ключевую роль играет ядерный фактор NF-kB, активирующий транскрипцию множества генов, ответственных за клеточную выживаемость, канцерогенез и воспалительные функции. В группу генов, экспрессия которых повышается в результате активации данного каскада, входит ген, кодирующий циклооксигеназу-2 (COX-2) - фермент, участвующий в биосинтезе простагландинов (PG) (PGE2 и PGF2α) – основных медиаторов воспаления. На эпителиальных опухолевых клетках различного происхождения удалось показать, что EGCG в физиологических концентрациях эффективно ингибирует экспрессию COX-2 [Hong J, 2001; Kundu JK, 2003].

Помимо этого, имеются данные, свидетельствующие о том, что EGCG напрямую ингибирует TNFα-индуцируемую активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, который, как мы отмечали выше, является конечным эффектором сигнальных путей, индуцируемых провоспалительными цитокинами [Jeong WS, 2004; Vayalil PK, 2004], в частности медиатором доиммунного воспаления IL-1 [Wheeler DS, 2004].

  С момента своего открытия и по настоящее время полифенолы зеленого чая и EGCG, как самый активный из них, позиционировались, в первую очередь, как сильнейшие антиоксидантные соединения. Как антиоксидант, EGCG в 100 раз более эффективен, чем витамин С, и в 25 раз более эффективен, чем витамин Е (α-токоферол). Антиоксидантная природа катехинов обусловлена обилием в их составе гидроксильных групп, превращающих данные соединения в молекулярные “ловушки” повреждающих клетки свободных радикалов. По сути,  благодаря этому свойству EGCG стал рассматриваться как биологически активное вещество.

Основной продукт метаболизма второй составляющей препарата индигалплюс (I3C) - 3,3’-дииндолилметан (DIM) - обладает способностью активировать интерферон-зависимую сигнальную систему. Установлено, что DIM повышает экспрессию не только рецепторов IFN-γ, но и самого IFN-γ [Xue L, 2005], а также ряда IFN-γ -респонсивных генов [Riby JE, 2006]. В том же исследовании показано, что DIM и IFN-γ аддитивно ингибируют клеточную пролиферацию и синергично повышают уровень экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), что увеличивает уровень экспрессии мРНК MHC-I-ассоциированных регуляторных белков. DIM также способен подавлять MDR-1 – трансмембранный белок-транспортер, обеспечивающий множественную лекарственную устойчивость, в том числе и в отношении азитромицина и доксициклина (Shima K., 2011).

Третий компонент препарата «Индигалплюс» - экстракт плодов пальмы Serenoa repens – уже много лет применяется в урологической практике. Экстракт плодов пальмы Serenoa repens обладает противовоспалительным и противоотечным действием и традиционно применяется в составе комплексной терапии хронического простатита. Главный механизм действия заключается в ингибировании синтеза простагландинов, что приводит к снижению проницаемости сосудов предстательной железы [Lowe F. C., 2000]. Его комбинация с индол-3-карбинолом и EGCG может дать синергический эффект у пациентов с хроническим простатитом, в первую очередь на воспалительный процесс в ткани предстательной железы.

 

Материалы и методы

Исследование по протоколу Ипл-Уро-162 начато в 2010 году в 5 клинических центрах. Набор пациентов страты ХП II типа завершен в апреле 2011 года. Дизайн исследования – многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное исследование со стратификацией.

Задачи исследования:

-   Сравнить показатели уродинамики (Qmax, Qave, Vres) у пациентов с хроническим простатитом категорий  II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина.

-   Сравнить изменение объема предстательной железы у пациентов с хроническим простатитом категорий  II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина

-   Сравнить сроки наступления и полноту бактериологической санации секрета простаты у пациентов с хроническим простатитом категории  II, получающих левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением  левофлоксацина

-   Сравнить качество жизни, состояние сексуальной функции и интенсивность обструктивной и ирритативной симптоматики (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF) у пациентов с хроническим простатитом категорий  II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина

 

Планировалось провести открытое, рандомизированное, сравнительное многоцентровое исследование в 4 параллельных группах. По окончании скрининга производилась стратификация пациентов по типу простатита и рандомизация в лечебные группы. Период лечения пациента – 3 месяца. Далее период отдаленного наблюдения составлял 3 месяца после окончания лечения. Пациенты стратифицировались следующим образом:

Страта 1 – хронический простатит категории II – 60 человек

Страта 2 – хронический простатит категории IIIA – 60 человек

Пациенты рандомизировались согласно компьютерному листу рандомизации в следующие группы наблюдения:

Группа 1 – хронический простатит категории II – прием левофлоксацина по 500 мг  1 раз в сутки перорально 1 месяц и прием «Индигала плюс» по 670 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов)

Группа 2 – хронический простатит категории II – прием левофлоксацина по 500 мг  1 раз в сутки перорально 1 месяц (30 пациентов)

Группа 3 – хронический простатит категории IIIA – прием тамсулозина по 0,4 мг  1 раз в сутки перорально и прием «Индигала плюс» по 670 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов).

Группа 4 – хронический простатит категории IIIA – прием тамсулозина по 0,4 мг  1 раз в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов).

 

Критерии включения:

  1. Наличие письменного информированного согласия об участии в данном исследовании;
  2. Возраст 18-60 лет;
  3. Установлен диагноз хронического простатита категории II или IIIA, верифицированный 4-стаканной пробой;
  4. Объем остаточной мочи – менее 150 мл;
  5. Отсутствие служебной или иной зависимости от лиц, имеющих отношение к проведению исследования и заинтересованных в его результатах.

Критерии исключения:

  1. Установлен диагноз рака предстательной железы, либо обнаружены иные злокачественные новообразования;
  2. По данным урофлоуметрии во время скрининга, максимальная объемная скорость тока мочи менее 5 мл/с;
  3. В последние 2 недели перед исследованием проводилась терапия гиперплазии предстательной железы или хронического простатита;
  4. Острая задержка мочеиспускания;
  5. Наличие конкрементов в мочевом пузыре;
  6. Стриктура уретры, склероз шейки мочевого пузыря;
  7. Наличие в анамнезе оперативных пособий на органах малого таза;
  8. Инфекции мочеполовой системы в фазе активного воспаления;
  9. Тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и неврологической систем, психиатрические заболевания, клинически значимая почечная и печеночная недостаточность (увеличение показателей в два и более раз), либо иные тяжелые заболевания, которые, по мнению исследователя, делают невозможным участие пациента в исследовании.

10. В течение 3 месяцев перед включением в исследование пациент получал терапию в рамках любого другого клинического исследования.

Пациенты не принимали рецептурные и безрецептурные препараты, запрещенные данным протоколом, за 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов и вплоть до завершения исследования. К таким препаратам относились: антибиотики, ингибиторы 5α-редуктазы, селективные блокаторы α-адренорецепторов, агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона гипофиза, эстрогены, антиэстрогены, антиандрогены, препараты, содержащие пальмы ползучей экстракт (Serenoa repens) и сливы африканской коры экстракт (Pygeum africanum), препараты, содержащие эпигаллокатехин-3-галлат, эпикатехин-3-галлат (экстракт зеленого чая), препараты, содержащие дииндолилметан, аскорбиген или индол-3-карбинол.

Расписание процедур исследования представлено в таблице 1.

Таблица 1. Расписание процедур исследования

Визит

0

1

2

3

4

День исследования

 

Процедуры

Скрининг

-21-0 дней

1 день

30±3 дней

90±5 дней

180±10 дней

Информированное согласие

X

 

 

 

 

Критерии включения/исключения

Х

 

 

 

 

Демографические данные

Х

 

 

 

 

Медицинский анамнез

X

 

 

 

 

Физикальный осмотр

X

X

X

X

X

Подробное описание симптомов заболевания

X

X

X

X

X

Урологический осмотр с пальцевым ректальным исследованием

X[1]

 

X1

X1

X

Общий анализ крови[2], общий анализ мочи

Х

 

Х

Х

Х

Биохимический анализ крови[3]

Х

 

 

Х

 

Микроскопия секрета простаты

Х1

 

Х1

Х1

Х

4-стаканная проба с количественным микробиологическим исследованием[4]

Х

 

Х

Х

 

Урофлоуметрия

X[5]

 

 

X

X

ТРУЗИ

X[6]

 

 

Х

Х

Опросники NIH-CPSI, IIEF, IPSS+QoL[7]

 

X

Х

Х

Х

Выдача препаратов

 

Х

Х

 

 

Проверка нежелательных явлений

Х

X

Х

Х

Х

 

Результаты

 

В исследование было включено 75 пациентов. На момент проведения промежуточного анализа завершили его полностью в соответствии с протоколом 8 пациентов, еще 1 пациент выбыл преждевременно. Проанализированы данные 47 пациентов страты ХП II категории, завершивших Визит 2 (1 месяц), в том числе 39 – завершивших Визит 3 (3 месяца), а также 5 пациентов страты ХП IIIA категории, завершивших Визит 2 (эти пациенты были включены только в анализ данных вопросников).

Рандомизация пациентов, включенных в страту ХП II категории, была проведена в соответствии с листом рандомизации: 23 пациента в группу №1 (Индигалплюс и левофлоксацин) и 24 пациента – в группу №2 (левофлоксацин).

Статистически значимых отличий в исходных данных пациентов обнаружено не было, за исключение возраста, который был в среднем на 5 лет больше в группе №1. Таким образом, рандомизацию можно признать проведенной адекватно.

Данные о случаях положительного ответа на лечение (увеличение максимальной / средней скорости потока (Qmax / Qave) по данным урофлоуметрии более чем на 20%) представлены в таблице 2. Очевидная тенденция к большей частоте положительного ответа на лечение в группе 1 на данном количестве пациентов еще не достигает статистической значимости.

 

Таблица 2. Данные урофлоуметрии (распространенность признаков)

 

Группа

Число пациентов с положительным ответом на лечение

Число пациентов с отрицательным ответом на лечение

Значимость отличий р (по критерию χ2)

Группа 1 («Индигалплюс и левофлоксацин»)

4

1

0,0790

Группа 2 («левофлоксацин»)

2

5

 

 

Значимые отличия выявлены по средним показателям Qmax, Qave и объема мочеиспускания (Vcomp) на Визите 4, которые оказались значительно выше  в группе 1. Такая тенденция стала заметной уже на Визите 3, хотя и не достигла статистической значимости (таблица 3).

 

Таблица 3. Значимость отличий между группами на Визитах 3 и 4 (1-сторонний критерий Стьюдента).

 

 

Группа 1, M±m

Группа 2, M±m

p

n 1

n 2

Qmax_V3, мл/с[8]

33,15±13,83

27,62±10,67

0,206

6

8

Qave_V3, мл/с[9]

19,45±6,12

16,33±5,38

0,164

6

8

Vcomp_V3, мл[10]

321,5±207,3

278,5±90,4

0,303

6

8

Vres_V3, мл[11]

3,33±8,17

11,87±9,61

0,052

6

8

Qmax_V4, мл/с[12]

32,62±8,37

20,47±1,67

0,026

5

3

Qave_V4, мл/с[13]

20,30±3,98

13,17±0,25

0,012

5

3

Vcomp_V4, мл[14]

459,0±112,1

193,3±26,0

0,004

5

3

Vres_V4, мл[15]

4,00±6,52

1,67±2,89

0,294

5

3

 

 

 

Общие данные Qmax, Qave представлены на диаграмме 1.

 

 

Диаграмма 1.   Значения уродинамических показателей Qmax и Qave (мл/c) на Визитах 3-4 (n=6 в группе «Индигалплюс и левофлоксацин»; n=8 в группе «левофлоксацин»).

 

 

Данные о различиях в субъективных показателях (Индексы IPSS, QoL и NIH-CPSI) были рассмотрены как при «продольном» (между Визитом 1 и Визитом 3), так и при «поперечном» сравнении (между группами). В группе 2 при продольном сравнении отсутствовали различия в индексе IPSS, QoL и домене «дизурия» индекса NIH-CPSI. При этом в группе 1 все эти отличия были статистически значимы. В обеих группах отсутствовали значимые отличия в индексе IIEF.

Данные о межгрупповых отличиях на Визитах 2, 3 и 4 приведены в таблице 4. Значимые отличия обнаружены были на Визите 4 в величине индекса NIH-CPSI (в целом и по домену «боль»). Общие данные представлены на диаграмме 2.

 

Таблица 4. Значимость отличий между группами на Визитах 2, 3 и 4 (критерий Манна-Уитни).

 

Группа 1, M±m

Группа 2, M±m

p

n 1

n 2

IPSS_V2[16]

2,71±2,1

4,07±3,82

0,347

31

29

QoL_V2[17]

2,06±0,85

2,34±1,39

0,347

31

29

NIH_V2боль[18]

3,26±2,09

3,41±2,38

0,964

31

29

NIH_V2дизурия[19]

1,42±0,96

1,48±1,18

0,923

31

29

NIH_V2_кж[20]

3,81±1,33

4,17±2,61

0,411

31

29

NIH_V2всего[21]

8,48±3,26

9,07±5,04

0,559

31

29

IIEF_V2[22]

61,84±13,32

63,57±7,49

0,964

31

29

IPSS_V3[23]

1,00±1,53

2,33±3,08

0,397

7

9

QoL_V3

0,71±0,76

1,67±1,50

0,153

7

9

NIH_V3боль

2,00±2,38

2,56±2,45

0,791

7

9

NIH_V3дизурия

0,28±0,76

1,00±1,12

0,185

7

9

NIH_V3_кж

1,14±2,19

1,78±1,56

0,223

7

9

NIH_V3всего

3,43±5,22

5,33±3,93

0,153

7

9

IIEF_V3

64,57±9,11

65,44±6,42

0,873

7

9

IPSS_V4

0,00±0,00

0,67±1,15

0,456

5

3

QoL_V4

0,00±0,00

0,67±0,58

0,136

5

3

NIH_V4боль

0,00±0,00

5,33±1,15

0,025

5

3

NIH_V4дизурия

0,00±0,00

0,67±1,15

0,456

5

3

NIH_V4_кж

0,00±0,00

3,33±3,51

0,136

5

3

NIH_V4всего

0,00±0,00

9,33±4,93

0,025

5

3

IIEF_V4

72,40±2,88

69,67±5,77

0,654

5

3

 

 

 

Диаграмма 2. Индексы IPSS, QoL и NIH-CPSI на Визитах 1-4. 

 

 

Данные об этиологической структуре бактериального простатита представлены на диаграмме 3. Наиболее часто в составе бактериальной флоры, высеваемой из секрета простаты, обнаруживался St. haemolyticus (19%), далее по частоте следовали St. epidermidis (18%) и Ent. faecalis (14%). Таким образом, падавляющее большинство составляли грамположительные микроорганизмы. Моноинфекция наблюдалась у 54% пациентов, в остальных случаях были обнаружены бактериальные ассоциации из 2-4 возбудителей.

 

 

Диаграмма 3. Результаты микробиологического исследования секрета простаты пациентов с ХП II категории до начала лечения. 

 

 

Данные о межгрупповых отличиях (объем предстательной железы, количество лейкоцитов в секрете простаты и бактериологические показатели) на Визитах 1-4 приведены в таблице 5.

 

Таблица 5. Значимость отличий между группами на Визитах 1-4 (критерий Стьюдента).

 

 

Группа 1, M±m

Группа 2, M±m

p

n 1

n 2

лейкоциты_V1[24]

32,00±22,80

28,38±22,07

0,514

34

32

лейкоциты_V2

3,55±5,49

4,76±6,32

0,430

31

29

лейкоциты_V3

1,45±2,24

3,55±7,24

0,202

22

22

лейкоциты_V4

2,00±2,24

8,25±14,52

0,366

5

4

объем простаты_V1, мл

30,03±11,93

26,63±8,65

0,209

33

29

объем простаты_V3, мл

30,22±7,92

29,34±8,73

0,849

6

8

объем простаты_V4, мл

28,22±11,98

23,43±10,01

0,584

5

3

Log_V1

2,67±1,55

2,80±1,43

0,756

23

24

Log_V2

0,92±1,34

1,55±2,02

0,235

22

21

Log_V3

0,52±0,92

1,63±2,13

0,038

20

20

число возбудителей_V1

1,45±0,67

1,83±1,05

0,156

22

24

число возбудителей_V2

0,55±0,74

0,76±0,70

0,330

22

21

число возбудителей_V3

0,50±0,76

0,84±1,01

0,239

20

20

 

Значимые отличия были обнаружены в уровне бактериальной обсемененности секрета простаты на Визите 3. Отмечена также тенденция к снижению числа лейкоцитов в секрете простаты в группе 1 по сравнению с группой 2 на Визитах 2-4. Общие данные представлены на диаграмме 4.

 

 

Диаграмма 4. Число лейкоцитов (шт. в поле зрения) и уровень бактериальной обсемененности (log10(КОЕ/мл)) в секрете простаты.

 

 

Данные по частоте микробиологической санации секрета простаты (от первоначального возбудителя), а также частоты выявления инфекции, вызванной уже иным возбудителем, в группах 1 и 2  представлены в таблице 6. В большинстве случаев курс терапии позволил достичь эрадикации первоначально высеваемого микроорганизма. Тем не менее, к Визиту 3 (то есть через 2 месяца после окончания антибиотикотерапии) у многих пациентов было отмечено выявление в секрете простате новых микроорганизмов (не высевавшихся до лечения). Среди данных пациентов, как и у больных с персистенцией первоначального возбудителя, также отмечались худшие показатели индексов симптомов NIH-CPSI и IPSS (3,3 и 1,1 против 4,0 и 3,5 соответственно).

В группе 1 отмечена тенденция к снижению частоты персистенции (повторного выявления) первоначального возбудителя ХП и частоты выявления иного возбудителя (диаграмма 5), не достигшая на данном числе больных уровня статистической значимости.

 

 

 

Таблица 6. Частота эрадикации первоначального возбудителя и реинфекции и значимость их отличий в группах 1 и 2 (критерий χ2).

 

 

 

 

 

группы

Число пациентов с эрадикацией первоначального возбудителя

Число пациентов с выявлением инфекции другим микроорганизмом

эрадикация

персистенция

Всего

санирован / персистенция первоначального возбудителя

выявление иного микроорганизма

Всего

1 (Индигалплюс и левофлоксацин)

21

0

21

15

5

20

2 (левофлоксацин)

19

2

21

12

8

20

р    группа 1 / группа 2

0,1473

0,3112

 

 

 

 

 

 

Диаграмма 5.   Частота эрадикации первоначального возбудителя и выявления иного микроорганизма к Визиту 3.

 

 

 

 

 

В ходе исследования нежелательных явлений в обеих группах у пациентов, включенных в промежуточный анализ, зарегистрировано не было.

 

 

Выводы

 

 

  • Включение Индигалплюс в состав стандартной терапии хронического простатита приводит к улучшению уродинамических показателей у пациентов;
  • Включение Индигалплюс в состав стандартной терапии хронического бактериального простатита приводит к улучшению отдаленных результатов лечения: снижается индекс NIH-CPSI, бактериальная обсемененность и содержание лейкоцитов в секрете простаты;
  • В группе больных, применявших Индигалплюс в комбинации со стандартной терапией, также отмечена тенденция к снижению частоты персистенции первоначального возбудителя ХП и частоты выявления новых возбудителей, не достигшая на данном числе пациентов уровня статистической значимости
  • Индигалплюс является безопасным средством в лечении ХП в виду отсутствия побочных эффектов в ходе применения.

 

 

 

Литература

 

  1. Herbein G., O’brien W.A. (2000) Tumor necrosis factor (TNF)-a and TNF receptors in viral pathogenesis. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 223, 241-257.
  2. Hong J, Smith TJ, Ho CT, August DA, Yang CS. Effects of purified green and black tea polyphenols on cyclooxygenase- and lipoxygenase-dependent metabolism of arachidonic acid in human colon mucosa and colon tumor tissues // Biochem. Pharmacol., 2001, 62(9), 1175-1183.
  3. Jeong WS, Kim IW, Hu R, Kong AN. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB signaling pathway // Pharm. Res., 2004, 21(4), 661-670.
  4. Kundu JK, Na HK, Chun KS, Kim YK, Lee SJ, Lee SS, Lee OS, Sim YC, Surh YJ. Inhibition of phorbol ester-induced COX-2 expression by epigallocatechin gallate in mouse skin and cultured human mammary epithelial cells // J. Nutr., 2003, 133(11 Supl.1), 3805S-3810S.
  5. Lowe F. C., Fagelman E. Phytotherapy for Chronic Prostatitis // Current Urology Reports. - 2000; I: 164-166.
  6. Riby JE, Xue L, Chatterji U et al. Activation and potentiation of  interferon-gamma signaling by 3,3’-diindolylmethane in MCF-7 breast cancer cells // Mol. Pharmacol., 2006, 69(2), 430-439.
  7. Roberts R.O., Lieber M.M., Bostwick D.G., et al. A review of clinical and pathological prostatitis syndromes // Urology 1997; (49): 809–821.
  8. Shima K, Szaszák M, Solbach W, Gieffers J, Rupp J. Impact of a low oxygen environment on the efficacy of antimicrobials against intracellular Chlamydia trachomatis. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb 14. [Epub ahead of print]
  9. Stamey T.A. Pathogenesis and treatment of Urinary Tract Infections. Baltimore, Williams and Wilckins; 1980. 342–429.  

10.  Stewart C. Prostatitis. // Emerg. Med. Clin. North. Am 1988; 6.: 391–402.

11.  Vayalil PK, Katiyar SK. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells // Prostate, 2004, 59(1), 33-42.

12.  Wheeler DS, Catravas JD, Odoms K, Denenberg A, Malhotra V, Wong HR. Epigallocatechin-3-gallate, a green tea-derived polyphenol, inhibits IL-1-beta-dependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells // J. Nutr., 2004, 134(5), 1039-1044.

13.  Xue L, Firestone GL, Bjeldanes LF. DIM stimulates IFNgamma gene expression in human breast cancer cells via the specific activation of JNK and p38 pathways // Oncogene, 2005, 24, 2343-2353.

 



Выполняется в рамках процедуры 4-стаканной пробы.

Включает в себя определение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, СОЭ.

[3] Включает в себя определение уровней глюкозы, белка, креатинина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина (при наличии отклонений – фракций билирубина).

[4] Если пациент принимал до начала исследования антибиотики, 4-стаканная проба проводится не ранее чем через 2 недели после прекращения их приема.

[5] Если пациент принимал до начала исследования препараты, влияющие на уродинамику, урофлоуметрия проводится не ранее чем через 2 недели после прекращения их приема.

[6] Допустимо использование данных ранее выполненного ТРУЗИ (трансректального УЗИ предстательной железы)

[7] Опросники Индекса симптомов простатита, Индекса эректильной функции, Индекса симптомов, связанных с простатой заполняются в первую очередь среди процедур Визита.

[8] Максимальная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[9] Средняя скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[10] Объем мочеиспускания по данным урофлоуметрии

[11] Объем остаточной мочи по данным ТРУЗИ

[12] Максимальная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[13] Средняя скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[14] Объем мочеиспускания по данным урофлоуметрии

[15] Объем остаточной мочи по данным ТРУЗИ

[16] Индекс IPSS, здесь и далее V2 означает Визит 2

[17] Индекс качества жизни

[18] Индекс NIH-CPSI, домен «боль»

[19] Индекс NIH-CPSI, домен «дизурия»

[20] Индекс NIH-CPSI, домен «качество жизни»

[21] Индекс 

Промежуточные результаты открытого многоцентрового исследования эффективности и безопасности терапии левофлоксацином и тамсулозином по сравнению с терапией левофлоксацином и тамсулозином при совместном назначении «Индигала плюс» у мужчин с хроническим простатитом категории II и IIIA

Кульчавеня Е. В., Каприн А. Д., Коган М. И., Новиков А. И., Крупин В. Н., Киселев В. И., Друх В. М.

 

 

Введение

 

Хронический простатит (ХП) остается третьим по распространенности заболеванием предстательной железы после рака  (РПЖ) и доброкачественной гиперплазии  (ДГПЖ) [Roberts R.O., 1997]. К сожалению, даже в наше время не всегда возможно определить этиологический фактор ХП, его конкретную форму и назначить соответствующее лечение. Хронические формы простатита, при которых пациенты, как правило, младше 50 лет, могут сопровождаться нарушением эректильной функции, что вызывает дополнительные психологические проблемы [Stamey T.A. , 1980; Stewart C., 1988]. Поэтому ХП, безусловно, можно отнести к категории социально значимых заболеваний.

В состав препарата «Индигалплюс» (“МираксБиоФарма”, Москва) входят три действующих компонента: индол-3-карбинол (I3C), эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и экстракт плодов пальмы Serenoa repens.

Противовоспалительная активность является одним из основных механизмов действия препарата «Индигалплюс». В её основе лежит способность ЕGCG блокировать цитокин-зависимые пути стимуляции воспалительного процесса. При проведении внутриклеточных сигналов, индуцированных фактором некроза опухоли (TNFa), являющимся одним из основных провоспалительных цитокинов, ключевую роль играет ядерный фактор NF-kB, активирующий транскрипцию множества генов, ответственных за клеточную выживаемость, канцерогенез и воспалительные функции. В группу генов, экспрессия которых повышается в результате активации данного каскада, входит ген, кодирующий циклооксигеназу-2 (COX-2) - фермент, участвующий в биосинтезе простагландинов (PG) (PGE2 и PGF2α) – основных медиаторов воспаления. На эпителиальных опухолевых клетках различного происхождения удалось показать, что EGCG в физиологических концентрациях эффективно ингибирует экспрессию COX-2 [Hong J, 2001; Kundu JK, 2003].

Помимо этого, имеются данные, свидетельствующие о том, что EGCG напрямую ингибирует TNFα-индуцируемую активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, который, как мы отмечали выше, является конечным эффектором сигнальных путей, индуцируемых провоспалительными цитокинами [Jeong WS, 2004; Vayalil PK, 2004], в частности медиатором доиммунного воспаления IL-1 [Wheeler DS, 2004].

  С момента своего открытия и по настоящее время полифенолы зеленого чая и EGCG, как самый активный из них, позиционировались, в первую очередь, как сильнейшие антиоксидантные соединения. Как антиоксидант, EGCG в 100 раз более эффективен, чем витамин С, и в 25 раз более эффективен, чем витамин Е (α-токоферол). Антиоксидантная природа катехинов обусловлена обилием в их составе гидроксильных групп, превращающих данные соединения в молекулярные “ловушки” повреждающих клетки свободных радикалов. По сути,  благодаря этому свойству EGCG стал рассматриваться как биологически активное вещество.

Основной продукт метаболизма второй составляющей препарата индигалплюс (I3C) - 3,3’-дииндолилметан (DIM) - обладает способностью активировать интерферон-зависимую сигнальную систему. Установлено, что DIM повышает экспрессию не только рецепторов IFN-γ, но и самого IFN-γ [Xue L, 2005], а также ряда IFN-γ -респонсивных генов [Riby JE, 2006]. В том же исследовании показано, что DIM и IFN-γ аддитивно ингибируют клеточную пролиферацию и синергично повышают уровень экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), что увеличивает уровень экспрессии мРНК MHC-I-ассоциированных регуляторных белков. DIM также способен подавлять MDR-1 – трансмембранный белок-транспортер, обеспечивающий множественную лекарственную устойчивость, в том числе и в отношении азитромицина и доксициклина (Shima K., 2011).

Третий компонент препарата «Индигалплюс» - экстракт плодов пальмы Serenoa repens – уже много лет применяется в урологической практике. Экстракт плодов пальмы Serenoa repens обладает противовоспалительным и противоотечным действием и традиционно применяется в составе комплексной терапии хронического простатита. Главный механизм действия заключается в ингибировании синтеза простагландинов, что приводит к снижению проницаемости сосудов предстательной железы [Lowe F. C., 2000]. Его комбинация с индол-3-карбинолом и EGCG может дать синергический эффект у пациентов с хроническим простатитом, в первую очередь на воспалительный процесс в ткани предстательной железы.

 

Материалы и методы

 

 

Исследование по протоколу Ипл-Уро-162 начато в 2010 году в 5 клинических центрах. Набор пациентов страты ХП II типа завершен в апреле 2011 года. Дизайн исследования – многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное исследование со стратификацией.

Задачи исследования:

-   Сравнить показатели уродинамики (Qmax, Qave, Vres) у пациентов с хроническим простатитом категорий  II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина.

-   Сравнить изменение объема предстательной железы у пациентов с хроническим простатитом категорий  II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина

-   Сравнить сроки наступления и полноту бактериологической санации секрета простаты у пациентов с хроническим простатитом категории  II, получающих левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением  левофлоксацина

-   Сравнить качество жизни, состояние сексуальной функции и интенсивность обструктивной и ирритативной симптоматики (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF) у пациентов с хроническим простатитом категорий  II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с «Индигалом плюс» в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина

 

Планировалось провести открытое, рандомизированное, сравнительное многоцентровое исследование в 4 параллельных группах. По окончании скрининга производилась стратификация пациентов по типу простатита и рандомизация в лечебные группы. Период лечения пациента – 3 месяца. Далее период отдаленного наблюдения составлял 3 месяца после окончания лечения. Пациенты стратифицировались следующим образом:

Страта 1 – хронический простатит категории II – 60 человек

Страта 2 – хронический простатит категории IIIA – 60 человек

Пациенты рандомизировались согласно компьютерному листу рандомизации в следующие группы наблюдения:

Группа 1 – хронический простатит категории II – прием левофлоксацина по 500 мг  1 раз в сутки перорально 1 месяц и прием «Индигала плюс» по 670 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов)

Группа 2 – хронический простатит категории II – прием левофлоксацина по 500 мг  1 раз в сутки перорально 1 месяц (30 пациентов)

Группа 3 – хронический простатит категории IIIA – прием тамсулозина по 0,4 мг  1 раз в сутки перорально и прием «Индигала плюс» по 670 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов).

Группа 4 – хронический простатит категории IIIA – прием тамсулозина по 0,4 мг  1 раз в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов).

 

Критерии включения:

  1. Наличие письменного информированного согласия об участии в данном исследовании;
  2. Возраст 18-60 лет;
  3. Установлен диагноз хронического простатита категории II или IIIA, верифицированный 4-стаканной пробой;
  4. Объем остаточной мочи – менее 150 мл;
  5. Отсутствие служебной или иной зависимости от лиц, имеющих отношение к проведению исследования и заинтересованных в его результатах.

Критерии исключения:

  1. Установлен диагноз рака предстательной железы, либо обнаружены иные злокачественные новообразования;
  2. По данным урофлоуметрии во время скрининга, максимальная объемная скорость тока мочи менее 5 мл/с;
  3. В последние 2 недели перед исследованием проводилась терапия гиперплазии предстательной железы или хронического простатита;
  4. Острая задержка мочеиспускания;
  5. Наличие конкрементов в мочевом пузыре;
  6. Стриктура уретры, склероз шейки мочевого пузыря;
  7. Наличие в анамнезе оперативных пособий на органах малого таза;
  8. Инфекции мочеполовой системы в фазе активного воспаления;
  9. Тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и неврологической систем, психиатрические заболевания, клинически значимая почечная и печеночная недостаточность (увеличение показателей в два и более раз), либо иные тяжелые заболевания, которые, по мнению исследователя, делают невозможным участие пациента в исследовании.

10. В течение 3 месяцев перед включением в исследование пациент получал терапию в рамках любого другого клинического исследования.

Пациенты не принимали рецептурные и безрецептурные препараты, запрещенные данным протоколом, за 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов и вплоть до завершения исследования. К таким препаратам относились: антибиотики, ингибиторы 5α-редуктазы, селективные блокаторы α-адренорецепторов, агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона гипофиза, эстрогены, антиэстрогены, антиандрогены, препараты, содержащие пальмы ползучей экстракт (Serenoa repens) и сливы африканской коры экстракт (Pygeum africanum), препараты, содержащие эпигаллокатехин-3-галлат, эпикатехин-3-галлат (экстракт зеленого чая), препараты, содержащие дииндолилметан, аскорбиген или индол-3-карбинол.

Расписание процедур исследования представлено в таблице 1.

Таблица 1. Расписание процедур исследования

Визит

0

1

2

3

4

День исследования

 

Процедуры

Скрининг

-21-0 дней

1 день

30±3 дней

90±5 дней

180±10 дней

Информированное согласие

X

 

 

 

 

Критерии включения/исключения

Х

 

 

 

 

Демографические данные

Х

 

 

 

 

Медицинский анамнез

X

 

 

 

 

Физикальный осмотр

X

X

X

X

X

Подробное описание симптомов заболевания

X

X

X

X

X

Урологический осмотр с пальцевым ректальным исследованием

X[1]

 

X1

X1

X

Общий анализ крови[2], общий анализ мочи

Х

 

Х

Х

Х

Биохимический анализ крови[3]

Х

 

 

Х

 

Микроскопия секрета простаты

Х1

 

Х1

Х1

Х

4-стаканная проба с количественным микробиологическим исследованием[4]

Х

 

Х

Х

 

Урофлоуметрия

X[5]

 

 

X

X

ТРУЗИ

X[6]

 

 

Х

Х

Опросники NIH-CPSI, IIEF, IPSS+QoL[7]

 

X

Х

Х

Х

Выдача препаратов

 

Х

Х

 

 

Проверка нежелательных явлений

Х

X

Х

Х

Х

 

Результаты

 

В исследование было включено 75 пациентов. На момент проведения промежуточного анализа завершили его полностью в соответствии с протоколом 8 пациентов, еще 1 пациент выбыл преждевременно. Проанализированы данные 47 пациентов страты ХП II категории, завершивших Визит 2 (1 месяц), в том числе 39 – завершивших Визит 3 (3 месяца), а также 5 пациентов страты ХП IIIA категории, завершивших Визит 2 (эти пациенты были включены только в анализ данных вопросников).

Рандомизация пациентов, включенных в страту ХП II категории, была проведена в соответствии с листом рандомизации: 23 пациента в группу №1 (Индигалплюс и левофлоксацин) и 24 пациента – в группу №2 (левофлоксацин).

Статистически значимых отличий в исходных данных пациентов обнаружено не было, за исключение возраста, который был в среднем на 5 лет больше в группе №1. Таким образом, рандомизацию можно признать проведенной адекватно.

Данные о случаях положительного ответа на лечение (увеличение максимальной / средней скорости потока (Qmax / Qave) по данным урофлоуметрии более чем на 20%) представлены в таблице 2. Очевидная тенденция к большей частоте положительного ответа на лечение в группе 1 на данном количестве пациентов еще не достигает статистической значимости.

 

Таблица 2. Данные урофлоуметрии (распространенность признаков)

 

Группа

Число пациентов с положительным ответом на лечение

Число пациентов с отрицательным ответом на лечение

Значимость отличий р (по критерию χ2)

Группа 1 («Индигалплюс и левофлоксацин»)

4

1

0,0790

Группа 2 («левофлоксацин»)

2

5

 

 

Значимые отличия выявлены по средним показателям Qmax, Qave и объема мочеиспускания (Vcomp) на Визите 4, которые оказались значительно выше  в группе 1. Такая тенденция стала заметной уже на Визите 3, хотя и не достигла статистической значимости (таблица 3).

 

Таблица 3. Значимость отличий между группами на Визитах 3 и 4 (1-сторонний критерий Стьюдента).

 

 

Группа 1, M±m

Группа 2, M±m

p

n 1

n 2

Qmax_V3, мл/с[8]

33,15±13,83

27,62±10,67

0,206

6

8

Qave_V3, мл/с[9]

19,45±6,12

16,33±5,38

0,164

6

8

Vcomp_V3, мл[10]

321,5±207,3

278,5±90,4

0,303

6

8

Vres_V3, мл[11]

3,33±8,17

11,87±9,61

0,052

6

8

Qmax_V4, мл/с[12]

32,62±8,37

20,47±1,67

0,026

5

3

Qave_V4, мл/с[13]

20,30±3,98

13,17±0,25

0,012

5

3

Vcomp_V4, мл[14]

459,0±112,1

193,3±26,0

0,004

5

3

Vres_V4, мл[15]

4,00±6,52

1,67±2,89

0,294

5

3

 

 

 

Общие данные Qmax, Qave представлены на диаграмме 1.

 

 

Диаграмма 1.   Значения уродинамических показателей Qmax и Qave (мл/c) на Визитах 3-4 (n=6 в группе «Индигалплюс и левофлоксацин»; n=8 в группе «левофлоксацин»).

 

 

Данные о различиях в субъективных показателях (Индексы IPSS, QoL и NIH-CPSI) были рассмотрены как при «продольном» (между Визитом 1 и Визитом 3), так и при «поперечном» сравнении (между группами). В группе 2 при продольном сравнении отсутствовали различия в индексе IPSS, QoL и домене «дизурия» индекса NIH-CPSI. При этом в группе 1 все эти отличия были статистически значимы. В обеих группах отсутствовали значимые отличия в индексе IIEF.

Данные о межгрупповых отличиях на Визитах 2, 3 и 4 приведены в таблице 4. Значимые отличия обнаружены были на Визите 4 в величине индекса NIH-CPSI (в целом и по домену «боль»). Общие данные представлены на диаграмме 2.

 

Таблица 4. Значимость отличий между группами на Визитах 2, 3 и 4 (критерий Манна-Уитни).

 

Группа 1, M±m

Группа 2, M±m

p

n 1

n 2

IPSS_V2[16]

2,71±2,1

4,07±3,82

0,347

31

29

QoL_V2[17]

2,06±0,85

2,34±1,39

0,347

31

29

NIH_V2боль[18]

3,26±2,09

3,41±2,38

0,964

31

29

NIH_V2дизурия[19]

1,42±0,96

1,48±1,18

0,923

31

29

NIH_V2_кж[20]

3,81±1,33

4,17±2,61

0,411

31

29

NIH_V2всего[21]

8,48±3,26

9,07±5,04

0,559

31

29

IIEF_V2[22]

61,84±13,32

63,57±7,49

0,964

31

29

IPSS_V3[23]

1,00±1,53

2,33±3,08

0,397

7

9

QoL_V3

0,71±0,76

1,67±1,50

0,153

7

9

NIH_V3боль

2,00±2,38

2,56±2,45

0,791

7

9

NIH_V3дизурия

0,28±0,76

1,00±1,12

0,185

7

9

NIH_V3_кж

1,14±2,19

1,78±1,56

0,223

7

9

NIH_V3всего

3,43±5,22

5,33±3,93

0,153

7

9

IIEF_V3

64,57±9,11

65,44±6,42

0,873

7

9

IPSS_V4

0,00±0,00

0,67±1,15

0,456

5

3

QoL_V4

0,00±0,00

0,67±0,58

0,136

5

3

NIH_V4боль

0,00±0,00

5,33±1,15

0,025

5

3

NIH_V4дизурия

0,00±0,00

0,67±1,15

0,456

5

3

NIH_V4_кж

0,00±0,00

3,33±3,51

0,136

5

3

NIH_V4всего

0,00±0,00

9,33±4,93

0,025

5

3

IIEF_V4

72,40±2,88

69,67±5,77

0,654

5

3

 

 

 

Диаграмма 2. Индексы IPSS, QoL и NIH-CPSI на Визитах 1-4. 

 

 

Данные об этиологической структуре бактериального простатита представлены на диаграмме 3. Наиболее часто в составе бактериальной флоры, высеваемой из секрета простаты, обнаруживался St. haemolyticus (19%), далее по частоте следовали St. epidermidis (18%) и Ent. faecalis (14%). Таким образом, падавляющее большинство составляли грамположительные микроорганизмы. Моноинфекция наблюдалась у 54% пациентов, в остальных случаях были обнаружены бактериальные ассоциации из 2-4 возбудителей.

 

 

Диаграмма 3. Результаты микробиологического исследования секрета простаты пациентов с ХП II категории до начала лечения. 

 

 

Данные о межгрупповых отличиях (объем предстательной железы, количество лейкоцитов в секрете простаты и бактериологические показатели) на Визитах 1-4 приведены в таблице 5.

 

Таблица 5. Значимость отличий между группами на Визитах 1-4 (критерий Стьюдента).

 

 

Группа 1, M±m

Группа 2, M±m

p

n 1

n 2

лейкоциты_V1[24]

32,00±22,80

28,38±22,07

0,514

34

32

лейкоциты_V2

3,55±5,49

4,76±6,32

0,430

31

29

лейкоциты_V3

1,45±2,24

3,55±7,24

0,202

22

22

лейкоциты_V4

2,00±2,24

8,25±14,52

0,366

5

4

объем простаты_V1, мл

30,03±11,93

26,63±8,65

0,209

33

29

объем простаты_V3, мл

30,22±7,92

29,34±8,73

0,849

6

8

объем простаты_V4, мл

28,22±11,98

23,43±10,01

0,584

5

3

Log_V1[25]

2,67±1,55

2,80±1,43

0,756

23

24

Log_V2

0,92±1,34

1,55±2,02

0,235

22

21

Log_V3

0,52±0,92

1,63±2,13

0,038

20

20

число возбудителей_V1[26]

1,45±0,67

1,83±1,05

0,156

22

24

число возбудителей_V2

0,55±0,74

0,76±0,70

0,330

22

21

число возбудителей_V3

0,50±0,76

0,84±1,01

0,239

20

20

 

Значимые отличия были обнаружены в уровне бактериальной обсемененности секрета простаты на Визите 3. Отмечена также тенденция к снижению числа лейкоцитов в секрете простаты в группе 1 по сравнению с группой 2 на Визитах 2-4. Общие данные представлены на диаграмме 4.

 

 

Диаграмма 4. Число лейкоцитов (шт. в поле зрения) и уровень бактериальной обсемененности (log10(КОЕ/мл)) в секрете простаты.

 

 

Данные по частоте микробиологической санации секрета простаты (от первоначального возбудителя), а также частоты выявления инфекции, вызванной уже иным возбудителем, в группах 1 и 2  представлены в таблице 6. В большинстве случаев курс терапии позволил достичь эрадикации первоначально высеваемого микроорганизма. Тем не менее, к Визиту 3 (то есть через 2 месяца после окончания антибиотикотерапии) у многих пациентов было отмечено выявление в секрете простате новых микроорганизмов (не высевавшихся до лечения). Среди данных пациентов, как и у больных с персистенцией первоначального возбудителя, также отмечались худшие показатели индексов симптомов NIH-CPSI и IPSS (3,3 и 1,1 против 4,0 и 3,5 соответственно).

В группе 1 отмечена тенденция к снижению частоты персистенции (повторного выявления) первоначального возбудителя ХП и частоты выявления иного возбудителя (диаграмма 5), не достигшая на данном числе больных уровня статистической значимости.

 

 


Таблица 6. Частота эрадикации первоначального возбудителя и реинфекции и значимость их отличий в группах 1 и 2 (критерий χ2).

 

 

 

 

 

группы

Число пациентов с эрадикацией первоначального возбудителя

Число пациентов с выявлением инфекции другим микроорганизмом

эрадикация

персистенция

Всего

санирован / персистенция первоначального возбудителя

выявление иного микроорганизма

Всего

1 (Индигалплюс и левофлоксацин)

21

0

21

15

5

20

2 (левофлоксацин)

19

2

21

12

8

20

р    группа 1 / группа 2

0,1473

0,3112

 

 

 

 

 

 

Диаграмма 5.   Частота эрадикации первоначального возбудителя и выявления иного микроорганизма к Визиту 3.


 


 

 

В ходе исследования нежелательных явлений в обеих группах у пациентов, включенных в промежуточный анализ, зарегистрировано не было.

 

 

Выводы

 

 

  • Включение Индигалплюс в состав стандартной терапии хронического простатита приводит к улучшению уродинамических показателей у пациентов;
  • Включение Индигалплюс в состав стандартной терапии хронического бактериального простатита приводит к улучшению отдаленных результатов лечения: снижается индекс NIH-CPSI, бактериальная обсемененность и содержание лейкоцитов в секрете простаты;
  • В группе больных, применявших Индигалплюс в комбинации со стандартной терапией, также отмечена тенденция к снижению частоты персистенции первоначального возбудителя ХП и частоты выявления новых возбудителей, не достигшая на данном числе пациентов уровня статистической значимости
  • Индигалплюс является безопасным средством в лечении ХП в виду отсутствия побочных эффектов в ходе применения.

 

 

 

Литература

 

  1. Herbein G., O’brien W.A. (2000) Tumor necrosis factor (TNF)-a and TNF receptors in viral pathogenesis. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 223, 241-257.
  2. Hong J, Smith TJ, Ho CT, August DA, Yang CS. Effects of purified green and black tea polyphenols on cyclooxygenase- and lipoxygenase-dependent metabolism of arachidonic acid in human colon mucosa and colon tumor tissues // Biochem. Pharmacol., 2001, 62(9), 1175-1183.
  3. Jeong WS, Kim IW, Hu R, Kong AN. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB signaling pathway // Pharm. Res., 2004, 21(4), 661-670.
  4. Kundu JK, Na HK, Chun KS, Kim YK, Lee SJ, Lee SS, Lee OS, Sim YC, Surh YJ. Inhibition of phorbol ester-induced COX-2 expression by epigallocatechin gallate in mouse skin and cultured human mammary epithelial cells // J. Nutr., 2003, 133(11 Supl.1), 3805S-3810S.
  5. Lowe F. C., Fagelman E. Phytotherapy for Chronic Prostatitis // Current Urology Reports. - 2000; I: 164-166.
  6. Riby JE, Xue L, Chatterji U et al. Activation and potentiation of  interferon-gamma signaling by 3,3’-diindolylmethane in MCF-7 breast cancer cells // Mol. Pharmacol., 2006, 69(2), 430-439.
  7. Roberts R.O., Lieber M.M., Bostwick D.G., et al. A review of clinical and pathological prostatitis syndromes // Urology 1997; (49): 809–821.
  8. Shima K, Szaszák M, Solbach W, Gieffers J, Rupp J. Impact of a low oxygen environment on the efficacy of antimicrobials against intracellular Chlamydia trachomatis. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb 14. [Epub ahead of print]
  9. Stamey T.A. Pathogenesis and treatment of Urinary Tract Infections. Baltimore, Williams and Wilckins; 1980. 342–429.  

10.  Stewart C. Prostatitis. // Emerg. Med. Clin. North. Am 1988; 6.: 391–402.

11.  Vayalil PK, Katiyar SK. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells // Prostate, 2004, 59(1), 33-42.

12.  Wheeler DS, Catravas JD, Odoms K, Denenberg A, Malhotra V, Wong HR. Epigallocatechin-3-gallate, a green tea-derived polyphenol, inhibits IL-1-beta-dependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells // J. Nutr., 2004, 134(5), 1039-1044.

13.  Xue L, Firestone GL, Bjeldanes LF. DIM stimulates IFNgamma gene expression in human breast cancer cells via the specific activation of JNK and p38 pathways // Oncogene, 2005, 24, 2343-2353.

 



[1] Выполняется в рамках процедуры 4-стаканной пробы.

Включает в себя определение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, СОЭ.

[3] Включает в себя определение уровней глюкозы, белка, креатинина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина (при наличии отклонений – фракций билирубина).

[4] Если пациент принимал до начала исследования антибиотики, 4-стаканная проба проводится не ранее чем через 2 недели после прекращения их приема.

[5] Если пациент принимал до начала исследования препараты, влияющие на уродинамику, урофлоуметрия проводится не ранее чем через 2 недели после прекращения их приема.

[6] Допустимо использование данных ранее выполненного ТРУЗИ (трансректального УЗИ предстательной железы)

[7] Опросники Индекса симптомов простатита, Индекса эректильной функции, Индекса симптомов, связанных с простатой заполняются в первую очередь среди процедур Визита.

[8] Максимальная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[9] Средняя скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[10] Объем мочеиспускания по данным урофлоуметрии

[11] Объем остаточной мочи по данным ТРУЗИ

[12] Максимальная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[13] Средняя скорость потока мочи по данным урофлоуметрии

[14] Объем мочеиспускания по данным урофлоуметрии

[15] Объем остаточной мочи по данным ТРУЗИ

[16] Индекс IPSS, здесь и далее V2 означает Визит 2

[17] Индекс качества жизни

[18] Индекс NIH-CPSI, домен «боль»

[19] Индекс NIH-CPSI, домен «дизурия»

[20] Индекс NIH-CPSI, домен «качество жизни»

[21] Индекс NIH-CPSI, суммарный

[22] Международный индекс эректильной функции

[23] Индекс IPSS, здесь и далее V3 означает Визит 3

[24] Число лейкоцитов в секрете простаты, шт. в поле зрения

[25] Логарифм числа КОЕ в 1 мл секрета простаты

[26] Число высеянных в секрете простаты видов микроорганизмовNIH-CPSI, суммарный

[22] Международный индекс эректильной функции

[23] Индекс IPSS, здесь и далее V3 означает Визит 3

[24] Число лейкоцитов в секрете простаты, шт. в поле зрения

[25] Логарифм числа КОЕ в 1 мл секрета простаты

[26] Число высеянных в секрете простаты видов микроорганизмов


БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru