Показатели у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты и простатической интраэпителиальной неоплазией

Абоян И.А., Абоян В.Э., Ханамирова Л.З., Лемешко С.И., Зиньковская О.В., Скнар В.А.

Введение. Рак предстательной железы продолжает оставаться одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста, причем частота его выявляемости неуклонно растет год от года. По данным американской статистики, от 17% до 20% мужчин имеют риск заболеть клинически значимым раком простаты в течение жизни, и от 2,82% до 4,73% - умереть от этого заболевания (22).

В этом аспекте профилактической мерой, возможно, позволяющей снизить смертность от рака простаты, является раннее выявление простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН). ПИН высокой степени служит надежным предиктором развития рака простаты. Так, по данным мировой литературы, при повторной биопсии простаты у пациентов с выявленным ПИН низкой степени в 13-30%, а при ПИН высокой степени – в 27-66% случаев, диагностируется рак.  При этом наличие ПИН высокой степени при повторных биопсиях повышает риск выявления рака простаты до 70-73% (2, 21). Нетрудно сделать вывод, что разработка эффективных методов и лекарственных агентов, способствующих нормализации функциональных и морфологических характеристик предстательной железы, позволит значительно снизить вторую цифру и, вместе с тем, процент заболеваемости раком простаты в целом.

Два подобных агента – содержащийся в овощах семейства крестоцветных индол-3-карбинол (I3C) и наиболее активный из катехинов зеленого чая - эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Эти активные вещества входят в состав препарата Индигал (“МираксБиоФарма”, Москва). Однако, несмотря на доказанную в доклинических исследованиях эффективность этих соединений в отношении неопластических образований предстательной железы, клинических исследований в данном направлении до настоящего времени было проведено недостаточно. Есть все основания рассчитывать на успешное применение комбинированного препарата Индигал с целью фармакологической коррекции ПИН. Вышеуказанные факты и послужили поводом к началу клинического исследования эффективности препарата в качестве профилактического средства, позволяющего воздействовать на предопухолевые процессы в предстательной железе.

 

Материалы и методы. В 2008-2010 гг. в нашем центре было проведено исследование по изучению клинической эффективности, морфологических эффектов и безопасности Индигала в сравнении с финастеридом у больных доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и ПИН.

С этой целью было отобрано 50 мужчин, у которых при первичной биопсии предстательной железы была выявлена ПИН. При этом основным критерием включения являлось отсутствие предшествующего хирургического лечения заболеваний простаты и органов малого таза, которое может оказывать значительное влияние на параметры мочеиспускания. Также исключался прием препаратов, влияющих на качество мочеиспускания, к моменту исследования или менее чем за 2 месяца до него (ингибиторы 5-альфа-редуктазы, альфа 1-адреноблокаторы, растительные экстракты, холинолитики, антидепрессанты, диуретики).

Пациенты были рандомизированы в две группы: в первую вошли 30 мужчин, получавших индигал; вторую группу (контроль) составили 20 пациентов, принимавших финастерид. Длительность приема исследуемого препарата в обеих группах составила 6 месяцев, в дозировке: индигал – по 2 капсулы 2 раза в сутки, финастерид – по 5 мг (1 таблетка) ежедневно.

С целью определения эффективности терапии определялась динамика показателей стандартных опросников (IPSS, NIH-CPSI, QoL); динамика максимальной скорости потока мочи (Qmax); изменение объема остаточной мочи (Vres); динамика объема предстательной железы; динамика морфологических показателей: пролиферативная активность эпителия (качественная оценка распределения пролиферативных центров, количество клеточных элементов на единицу длины базальной мембраны), плоидность эпителиальных клеток, дифференцированная оценка частоты встречаемости фокусов ПИН и атипической гиперплазии, эпителиальная атрофия. Также у всех пациентов производился регулярный контроль (каждые три месяца) показателей красной крови, биохимические показатели и уровень простатспецифического антигенв (ПСА).

 

Результаты. Из 50 пациентов, включенных в исследование, завершили его согласно протоколу 44. Шестеро больных выбыли по различным причинам (возникновение нежелательных эффектов – 3 случая, развитие рака предстательной железы – 2, и 1 пациент отказался от продолжения исследования по личным причинам). Таким образом, количество пациентов, завершивших исследование, в соответствии с листом рандомизации составило: 25 пациентов группу №1 (Индигал) и 19 пациентов – группу №2 (финастерид).

Статистически значимых отличий в исходных данных пациентов обнаружено не было, за исключением результатов урофлоуметрии (Qmax и Qave) и объема остаточной мочи. В связи с этим межгрупповых сравнений по указанным показателям не проводилось.

 

 

Рисунок 1. Динамика индексов IPSS и NIH-CPSI

 

В обеих группах тенденция к снижению отмечается по всем индексам анкетных опросников, однако статистически значимой она становится в группе 1 по индексу IPSS (с 14,1 до 12,38 баллов), а в группе 2 – по индексам IPSS (с 14,35 до 11,42 баллов), NIH-CPSI домен «дизурия», NIH-CPSI домен «симптоматика» и NIH-CPSI суммарный (р<0,01) (рис. 1).

В ходе исследования было показано, что при приеме Индигала не происходит статистически значимого изменения уровня ПСА (р<0,05) и объема простаты (p<0,1), в том числе, не отмечено и увеличения размеров простаты в течение шести месяцев наблюдения, тогда как финастерид значимо снижает эти показатели (рис. 2 и 3). Оба препарата приводят к значимому росту Qmax и Qave, но не влияют на объем остаточной мочи.

 

 

Рисунок 2. Динамика показателей ПСА

 

Рисунок 3. Динамика количества остаточной мочи (Vres) и объема простаты (мл)

 

Применение Индигала ведет к значимому росту содержания 2-гидроксиэстрона (2-OHE1) в моче (и тенденции к снижению 16α-гидроксиэстрона(16α-OHE1)), при этом соотношение 2/16 также значимо растет (рис. 4). Финастерид не влияет на содержание гидроксиэстронов и соотношение 2/16 (p<0,05).

Дополнительный анализ состояния метаболизма эстрогенов был предпринят в подгруппах пациентов с различным морфологическим диагнозом в конце лечения. Проверка статистической значимости отличий в показателях метаболизма эстрогенов в подгруппах с различным исходом лечения показала, что в группе 1 содержание и соотношение гидроксиэстронов одинаково у больных с наличием и отсутствием ПИН в конце лечения. В группе 2 в подгруппе больных с сохраняющейся в конце лечения  ПИН соотношение 2- к 16α-гидроксиэстрону было значимо ниже, чем в подгруппе с регрессировавшей ПИН.

 

Рисунок 4. Динамика метаболитов эстрогенов в моче (нг/мл)

 

Оценка морфологического состояния ткани предстательной железы пациентов, включенных в исследование, показала, что Индигал, как и финастерид, приводит к значимой регрессии ПИН (р=0,02) и уменьшению частоты выявления ПИН (р=0,01), при этом эффект каждого из препаратов практически не различается (табл.1). Межгрупповых отличий в частотах различных морфологических диагнозов нет.

Таблица 1. Морфологические диагнозы пациентов и значимость отличий в их частотах между Визитами 1 и 3.

 

 

 

 

группы

Число пациентов на Визите 1 (V1)

Число пациентов на Визите 3 (V3)

баллы клини-ческого эффекта

HPIN

LPIN

Всего

HPIN

LPIN

Здоров (ДГПЖ)

Рак

Всего

1 (Индигал)

16

9

25

12

4

8

1

25

0,36

2 (финастерид)

11

8

19

6

7

5

1

19

0,42

р Индигал/финастерид

0,680

0,680

 

0,273

0,114

0,682

0,842

 

0,743

Проведенный анализ не выявил корреляций взаимосвязи между формой ДГП (соотношением строма\паренхима), степенью выраженности хронического воспаления (в баллах) и основными эффектами терапии на уродинамические показатели, объем простаты, уровень ПСА, метаболитов эстрогенов и индексы симптомов IPSS и NIH-CPSI.

 

Обсуждение. Сегодня в мире проводится большое количество исследований, направленных на поиски агентов, способных профилактировать и предотвращать развитие раков различных локализаций. Рак предстательной железы не стал исключением, и в 1993 году было начато Исследование по предотвращению рака предстательной железы (Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)), главным объектом изучения которого явился ингибитор 5α-редуктазы финастерид. Результаты исследования показали, что прием финастерида снижает частоту выявления рака простаты на 24,8% (26).

Предстательная железа является гормон-зависимым органом. Этим, по всей видимости, и объясняется роль ингибиторов 5α-редуктазы, в частности, финастерида, в снижении частоты выявляемости рака простаты (26).

Вместе с тем, существует и иные гормональные механизмы, ответственные за морфологические характеристики простаты и процессы клеточной пролиферации в различных органах и тканях. В частности, соотношение различных фракций эстрагенов.

Одним из препаратов, оказывающих непосредственное влияние на эти процессы, является Индигал (“МираксБиоФарма”, Москва), в состав которого входят два основных действующих компонента: содержащийся в овощах семейства крестоцветных индол-3-карбинол (I3C) и наиболее активный из катехинов зеленого чая - эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (1).

К настоящему времени в литературе накоплен огромный пласт экспериментального и практического материала, свидетельствующего о том, что I3C и EGCG являются поистине уникальными противоопухолевыми соединениями, эффективными в отношении большого числа опухолей эпителиального происхождения (3, 5, 7, 11, 25). Экспериментально и клинически обоснованная уникальность данных соединений обусловлена их способностью осуществлять множественное блокирование молекулярных механизмов, стимулирующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез.

Комбинированное использование I3C и EGCG эффективно нормализует гормональный баланс, блокирует все основные (в том числе гормон-независимые) сигнальные пути, приводящие к патологической клеточной пролиферации, устраняет противовоспалительную реакцию, стимулирует апоптоз трансформированных клеток, подавляет патологический рост кровеносных сосудов.

В большом количестве экспериментальных исследований показано, что I3C и его основное метаболическое производное – 3,3’-дииндолилметан (DIM) – проявляют высокую противоопухолевую эффективность в отношении рака предстательной железы (22). Установлено, что в условиях in vitro I3C дозо- и время-зависимым образом ингибирует рост андроген-зависимых и андроген-независимых клеточных культур предстательной железы. При этом подавляется экспрессия стимуляторов клеточного цикла - циклинов и циклин-зависимых киназ и, напротив, повышается уровень белков-ингибиторов клеточного деления – р21, р27 (5, 27). Важнейшим биологическим свойством I3C является способность данного соединения блокировать проведение в клетках простаты андроген-зависимых пролиферативных сигналов на самых первых этапах их реализации посредством ингибирования экспрессии андрогеновых рецепторов (10).

Помимо этого, так же, как в других клеточных системах, I3C индуцирует апоптоз простатических клеток (20), опосредованный системой белков Bax/Bcl, а также блокирует сигнальные каскады, активируемые факторами роста и осуществляемые посредством ядерного фактора транскрипции NF-kB (5) и протеинкиназы Akt (6). Данные сигнальные пути регулируют баланс между клеточной выживаемостью и гибелью и рассматриваются как дополнительная возможность реализации апоптоза в простатических клетках (24).

Кроме того, на гормон-чувствительных клетках предстательной железы (клеточная культура LNCaP) показана способность DIM конкурентно связываться с андрогенны


БАД НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ. Имеются противопоказания. Перед применением проконсультруйтесь со специалистом
+7 (495) 721-20-58
Консультация по телефону
АО «ИЛЬМИКСГРУПП»
2017 ИНДИГАЛ.ru